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A principios de este verano, la supercomputadora Summit del Laboratorio Nacional Oak Ridge en Tennessee se dedicó a procesar datos de más de 40.000 genes de 17.000 muestras genéticas en un esfuerzo por comprender mejor el covid19. Summit es la segunda computadora más rápida del mundo, pero el proceso, que implicó el análisis de 2.500 millones de combinaciones genéticas, le llevó más de una semana.
Cuando los investigadores analizaron los resultados fue una especie de 'momento eureka', en palabras del doctor Daniel Jacobson, investigador principal y científico jefe de biología de sistemas computacionales en Oak Ridge. La computadora había revelado una nueva teoría sobre cómo covid19 impacta el cuerpo: la hipótesis de la bradicinina. La hipótesis proporciona un modelo que explica muchos aspectos de la enfermedad, incluidos algunos de sus síntomas más extraños. También sugiere más de 10 tratamientos potenciales, muchos de los cuales ya están aprobados por la FDA. El grupo de Jacobson publicó sus resultados en un artículo en la revista 'eLife' a principios de julio.
Según los hallazgos del equipo, una infección por covid19 generalmente comienza cuando el virus ingresa en el cuerpo a través de los receptores ACE2 en la nariz (los receptores, a los que se sabe que ataca el virus , son abundantes allí). El virus luego avanza a través del cuerpo , ingresando a las células en otros lugares donde también está presente la ECA2: los intestinos, los riñones y el corazón. Esto probablemente explica al menos algunos de los síntomas cardíacos y gastrointestinales de la enfermedad.
Pero una vez que covid19 se ha establecido en el cuerpo, las cosas comienzan a ponerse realmente interesantes. Según el grupo de Jacobson, los datos analizados por Summit muestran que covid19 no se contenta con simplemente infectar células que ya expresan muchos receptores ACE2. En cambio, secuestra activamente los propios sistemas del cuerpo, engañándolo para que regule positivamente los receptores ACE2 en lugares donde generalmente se expresan en niveles bajos o medios , incluidos los pulmones.
En este sentido, Covid-19 es como un ladrón que se desliza por la ventana abierta del segundo piso y comienza a saquear su casa. Una vez dentro, sin embargo, no solo se llevan tus cosas, sino que también abren todas tus puertas y ventanas para que sus cómplices puedan entrar y ayudar a saquear de manera más eficiente.
Las proteínas RAS controlan muchos aspectos del sistema circulatorio, incluidos los niveles corporales de una sustancia química llamada bradicinina, que normalmente ayuda a regular la presión arterial. Según el análisis del equipo, cuando el virus modifica el RAS, hace que los mecanismos del cuerpo para regular la bradicinina se vuelvan locos. Los receptores de bradicinina se vuelven a sensibilizar y el cuerpo también deja de descomponer la bradicinina de manera efectiva. (La ECA normalmente degrada la bradiquinina, pero cuando el virus la regula a la baja, no puede hacerlo con la misma eficacia).
El resultado final, dicen los investigadores, es la liberación de una tormenta de bradicinina, una acumulación masiva y descontrolada de bradicinina en el cuerpo. Según la hipótesis de la bradicinina, es esta tormenta la responsable en última instancia de muchos de los efectos mortales de covid19. El equipo de Jacobson dice en su artículo que "la patología de covid19 es probablemente el resultado de tormentas de bradicinina en lugar de tormentas de citocinas", que se habían identificado previamente en pacientes con la enfermedad, pero que "los dos pueden estar estrechamente relacionados". Otros artículos habían identificado previamente las tormentas de bradiquinina como una posible causa de las patologías de covid19.
A medida que la bradicinina se acumula en el cuerpo, aumenta drásticamente la permeabilidad vascular. En resumen, hace que los vasos sanguíneos tengan fugas. Esto se alinea con datos clínicos recientes, que ven cada vez más a covid19 principalmente como una enfermedad vascular , en lugar de respiratoria. Pero aún tiene un efecto masivo en los pulmones. A medida que los vasos sanguíneos comienzan a filtrarse debido a una tormenta de bradicinina, dicen los investigadores, los pulmones pueden llenarse de líquido. Las células inmunes también se filtran a los pulmones, encontró el equipo de Jacobson, lo que provoca inflamación.
Y covid19 tiene otro truco especialmente insidioso. A través de otra vía, según muestran los datos del equipo, aumenta la producción de ácido hialurónico (HLA) en los pulmones. El HLA se usa a menudo en jabones y lociones por su capacidad para absorber más de 1000 veces su peso en líquido. Cuando se combina con una fuga de líquido hacia los pulmones, los resultados son desastrosos: forma un hidrogel que puede llenar los pulmones en algunos pacientes. Según Jacobson, una vez que esto sucede, "es como intentar respirar a través de gelatina ".
Esto puede explicar por qué los ventiladores han demostrado ser menos efectivos en el tratamiento de covid19 avanzado de lo que los médicos esperaban originalmente, según las experiencias con otros virus. "Llega a un punto en el que, independientemente de la cantidad de oxígeno que se bombee, no importa, porque los alvéolos de los pulmones están llenos de este hidrogel", dice Jacobson. "Los pulmones se vuelven como un globo de agua". Los pacientes pueden asfixiarse incluso mientras reciben apoyo respiratorio completo.
La hipótesis de la bradicinina también se extiende a muchos de los efectos de covid19 en el corazón. Aproximadamente uno de cada cinco pacientes hospitalizados con Covid-19 tiene daños en el corazón, incluso si nunca antes habían tenido problemas cardíacos. Es probable que parte de esto se deba a que el virus infecta el corazón directamente a través de sus receptores ACE2. Pero el RAS también controla aspectos de las contracciones cardíacas y la presión arterial. Según los investigadores, las tormentas de bradicinina podrían crear arritmias y presión arterial baja, que a menudo se observan en pacientes con covid19.
La hipótesis de la bradicinina también explica los efectos neurológicos de covid19 , que son algunos de los elementos más sorprendentes y preocupantes de la enfermedad. Estos síntomas (que incluyen mareos, convulsiones, delirio y accidente cerebrovascular) están presentes en hasta la mitad de los pacientes hospitalizados. Según Jacobson y su equipo, los estudios de resonancia magnética en Francia revelaron que muchos pacientes con covid19 tienen evidencia de vasos sanguíneos con fugas en el cerebro.
La bradicinina, especialmente en dosis altas, también puede provocar una ruptura de la barrera hematoencefálica. En circunstancias normales, esta barrera actúa como un filtro entre su cerebro y el resto de su sistema circulatorio. Deja entrar los nutrientes y las moléculas pequeñas que el cerebro necesita para funcionar, mientras mantiene alejadas las toxinas y los patógenos y mantiene el entorno interno del cerebro estrictamente regulado.
Si las tormentas de bradicinina provocan la ruptura de la barrera hematoencefálica, esto podría permitir la entrada de células y compuestos dañinos al cerebro, lo que provocaría inflamación, daño cerebral potencial y muchos de los síntomas neurológicos que experimentan los pacientes con covid19. Según Jacobson, "es una hipótesis razonable que muchos de los síntomas neurológicos en covid19 podrían deberse a un exceso de bradicinina. Se ha informado de que es probable que la bradicinina aumente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Además, se han observado síntomas neurológicos similares en otras enfermedades que resultan de un exceso de bradiquinina ”.
El aumento de los niveles de bradicinina también podría explicar otros síntomas comunes de covid19. Los inhibidores de la ECA, una clase de medicamentos que se usan para tratar la presión arterial alta , tienen un efecto similar en el sistema RAS como covid19, aumentando los niveles de bradicinina . De hecho, Jacobson y su equipo señalan en su artículo que “el virus ... actúa farmacológicamente como un inhibidor de la ECA”, reflejando casi directamente las acciones de estos fármacos.
Al actuar como un inhibidor natural de la ECA, covid19 puede estar causando los mismos efectos que los pacientes hipertensos a veces tienen cuando toman medicamentos para bajar la presión arterial. Se sabe que los inhibidores de la ECA causan tos seca y fatiga, dos síntomas de libro de texto de covid19. Y potencialmente pueden aumentar los niveles de potasio en sangre, lo que también se ha observado en pacientes con la enfermedad . Las similitudes entre los efectos secundarios de los inhibidores de la ECA y los síntomas de covid19 fortalecen la hipótesis de la bradicinina, dicen los investigadores.
También se sabe que los inhibidores de la ECA causan pérdida del gusto y el olfato. Jacobson enfatiza, sin embargo, que este síntoma se debe más probablemente a que el virus "afecta las células que rodean las células nerviosas olfativas" que a los efectos directos de la bradicinina.
Aunque sigue siendo una teoría emergente, la hipótesis de la bradicinina explica varios otros síntomas aparentemente extraños de covid19. Jacobson y su equipo especulan que la vasculatura con fugas causada por las tormentas de bradicinina podría ser responsable de los "dedos de los pies Covid", una afección que involucra dedos hinchados y magullados que experimentan algunos pacientes. La bradicinina también puede afectar la glándula tiroides, lo que podría producir los síntomas de la tiroides recientemente observados en algunos pacientes.
La hipótesis de la bradicinina también podría explicar algunos de los patrones demográficos más amplios de propagación de la enfermedad. Los investigadores señalan que algunos aspectos del sistema RAS están ligados al sexo, con proteínas para varios receptores (como uno llamado TMSB4X) ubicadas en el cromosoma X. Esto significa que "las mujeres tendrían el doble de niveles de esta proteína que los hombres", un resultado confirmado por los datos de los investigadores. En su artículo, el equipo de Jacobson concluye que esto "podría explicar la menor incidencia de mortalidad inducida por covid19 en las mujeres". Una peculiaridad genética del RAS podría estar dando a las mujeres una protección adicional contra la enfermedad .
La hipótesis de la bradicinina proporciona un modelo que "contribuye a una mejor comprensión de covid19" y "agrega novedad a la literatura existente", según los científicos Frank van de Veerdonk, Jos WM van der Meer y Roger Little, que revisaron por pares el papel del equipo . Predice casi todos los síntomas de la enfermedad, incluso algunos (como hematomas en los dedos de los pies) que al principio parecen aleatorios, y además sugiere nuevos tratamientos para la enfermedad.
Como señalan Jacobson y su equipo, varios medicamentos se dirigen a aspectos del RAS y ya están aprobados por la FDA para tratar otras afecciones. Podría decirse que también podrían aplicarse al tratamiento de covid19. Varios, como el danazol, el estanozolol y la ecallantida, reducen la producción de bradicinina y potencialmente podrían detener una tormenta de bradiquinina mortal. Otros, como el icatibant, reducen la señalización de bradicinina y podrían mitigar sus efectos una vez que ya está en el cuerpo.
Curiosamente, el equipo de Jacobson también sugiere la vitamina D como un fármaco covid19 potencialmente útil. La vitamina está involucrada en el sistema RAS y podría resultar útil al reducir los niveles de otro compuesto, conocido como REN. Nuevamente, esto podría detener la formación de tormentas de bradicinina potencialmente mortales. Los investigadores señalan que ya se ha demostrado que la vitamina D ayuda a las personas con covid19. La vitamina está disponible sin receta, y alrededor del 20% de la población tiene deficiencia. Si de hecho la vitamina resulta eficaz para reducir la gravedad de las tormentas de bradicinina, podría ser una forma fácil y relativamente segura de reducir la gravedad del virus.
Otros compuestos podrían tratar los síntomas asociados con las tormentas de bradicinina. Hymecromone, por ejemplo, podría reducir los niveles de ácido hialurónico, potencialmente evitando la formación de hidrogeles mortales en los pulmones. Y la timbetasina podría imitar el mecanismo que los investigadores creen que protege a las mujeres de infecciones más graves por covid19. Todos estos tratamientos potenciales son especulativos, por supuesto, y tendrían que estudiarse en un entorno riguroso y controlado antes de que se pueda determinar su eficacia y se puedan utilizar de forma más amplia.
El covid19 se destaca tanto por la escala de su impacto global como por la aparente aleatoriedad de sus muchos síntomas . Los médicos han luchado por comprender la enfermedad y llegar a una teoría unificada de cómo funciona. Aunque aún no se ha probado, la hipótesis de la bradicinina proporciona tal teoría. Y como todas las buenas hipótesis, también proporciona predicciones específicas y comprobables, en este caso, medicamentos reales que podrían brindar alivio a pacientes reales.
Los investigadores se apresuran a señalar que "la prueba de cualquiera de estas intervenciones farmacéuticas debe realizarse en ensayos clínicos bien diseñados". En cuanto al siguiente paso del proceso, Jacobson es claro: "Tenemos que difundir este mensaje". El hallazgo de su equipo no curará al covid-19. Pero si los tratamientos que apunta a tener éxito en la clínica, las intervenciones guiadas por la hipótesis de la bradicinina podrían reducir en gran medida el sufrimiento de los pacientes y, potencialmente, salvar vidas.