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Gabriela es hoy adolescente, pero cuando tenía solo siete años fue diagnosticada de lupus grave. Un análisis de su genoma ha permitido identificar una mutación genética como causa de esa enfermedad autoinmune, lo que abre el camino para el desarrollo de nuevos tratamientos, según publica hoy Nature. Más de 40.000 personas padecen lupus en España, de las cuales el 90% son mujeres. De ellas, 19.000 sufren lupus eritematoso sistémico, LES, el tipo más frecuente y más grave.
Un equipo de investigadores con participación española ha identificado mutaciones en el ADN de un gen que detecta el ARN viral como causa del lupus, una enfermedad crónica que provoca inflamación de órganos y articulaciones, afecta al movimiento, la piel y causa fatiga.
Los síntomas pueden ser debilitantes y las complicaciones pueden ser mortales en los casos graves de esta enfermedad, para la que los tratamientos se basan en inmunosupresores que actúan reduciendo el sistema inmunitario para aliviar los síntomas.
Un caso como el de Gabriela, grave y con una aparición temprana de los síntomas, es raro e indica una única causa genética, por lo que los científicos secuenciaron el genoma completo del ADN. El análisis genético señaló una única mutación puntual en el gen TLR7 y los investigadores identificaron, a través de referencias de Estados Unidos y China, otros casos de lupus grave en los que este gen también estaba mutado. Para confirmar que la mutación del TLR7 causa el lupus, el equipo utilizó la edición genética CRISPR para introducirla en ratones, que desarrollaron la enfermedad y mostraron síntomas similares.
La protagonista de esta historia, Gabriela, puso nombre tanto al modelo de ratón como a la mutación, a las que llamó "kika", señala en un comunicado en Instituto Francis Crick (Reino Unido), uno de los participantes en el estudio.
La autora principal de la investigación, Carola Vinuesa, del Instituto Francis Crick y de la Universidad Nacional Australiana, señaló que esta es la primera vez que se ha demostrado que una mutación del TLR7 causa lupus, "proporcionando una clara evidencia de una de las formas en que puede surgir esta enfermedad".
La identificación de TLR7 "puso fin a una odisea diagnóstica y trae consigo la esperanza de que haya terapias más específicas para Gabriela y otros pacientes con lupus que probablemente se beneficien de este descubrimiento", según la coautora Carmen Lucas Collantes, del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús y de la Universidad Autónoma, ambos de Madrid.
Gabriela sigue en contacto con el equipo de investigación y, citada en el comunicado, esperó que "este hallazgo dé esperanza a las personas con lupus y les haga sentir que no están solas en la lucha contra esta batalla". La hoy adolescente deseó que "la investigación pueda continuar y terminar en un tratamiento específico que pueda beneficiar a tantos guerreros del lupus que sufren esta enfermedad".
Encontrar tratamientos eficaces para el lupus "ha sido un gran reto" y los inmunosupresores que se utilizan pueden tener efectos secundarios graves y dejar a los pacientes más susceptibles a las infecciones, destaca Vinuesa, quien recuerda que en los últimos 60 años, la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA) solo ha aprobado un nuevo tratamiento.
Aunque es posible que solo un pequeño número de personas con lupus tenga variantes en el TLR7, confirmar una "relación causal" entre esa mutación y la enfermedad permite que se pueda empezar a buscar tratamientos más eficaces, destaca Nan Shen del Instituto de Reumatología de Shangai.
La mutación identificada por los investigadores hace que la proteína TLR7 se una más fácilmente a un componente del ácido nucleico llamado guanosina y se vuelva más activa. Esto aumenta la sensibilidad de la célula inmunitaria, lo que hace más probable que identifique incorrectamente el tejido sano como extraño o dañado y cree un ataque contra él, explica el comunicado.
Otros estudios han demostrado que las mutaciones que hacen que el TLR7 sea menos activo están asociadas a algunos casos de infección grave por covid-19, lo que pone de manifiesto "el delicado equilibrio de un sistema inmunitario sano".
El trabajo también puede ayudar a explicar por qué el lupus es unas diez veces más frecuente en las mujeres que en los hombres. Como el TLR7 se encuentra en el cromosoma X, las mujeres tienen dos copias del gen, mientras que los hombres tienen una.
Normalmente, en las mujeres uno de los cromosomas X está inactivo, pero en esta sección del cromosoma, el silenciamiento de la segunda copia suele ser incompleto. Esto significa que las mujeres con una mutación en este gen pueden tener dos copias funcionales.
Los investigadores trabajan ahora con empresas farmacéuticas para explorar el desarrollo o la readaptación de tratamientos existentes dirigidos al gen TLR7. Y esperan que el tratamiento de este gen también pueda ayudar a los pacientes con enfermedades relacionadas.