Ingenieros del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) de Estados Unidos han logrado convertir las células de la piel directamente en neuronas para terapia celular. Un nuevo proceso altamente eficiente para realizar esta conversión podría facilitar el desarrollo de terapias para lesiones de la médula espinal o enfermedades como la ELA, según se detalla en dos nuevos artículos publicados en 'Cell Systems'. 

La conversión de un tipo de célula en otra -por ejemplo, de una célula cutánea a una neurona- puede lograrse mediante un proceso que requiere que la célula cutánea se convierta en una célula madre pluripotente y luego se diferencie en una neurona. Ahora, los investigadores del MIT han ideado un proceso simplificado que omite la etapa de célula madre, convirtiendo una célula cutánea directamente en una neurona. 

Trabajando con células de ratón, los investigadores desarrollaron un método de conversión altamente eficiente que puede producir más de 10 neuronas a partir de una sola célula cutánea. Si se replica en células humanas, este enfoque podría permitir la generación de grandes cantidades de neuronas motoras, que podrían utilizarse para tratar a pacientes con lesiones de la médula espinal o enfermedades que afectan la movilidad. 

"Logramos resultados que nos permitieron preguntarnos si estas células podrían ser candidatas viables para las terapias de reemplazo celular, y esperamos que así sea. Ahí es donde nos pueden llevar estas tecnologías de reprogramación", afirma Katie Galloway, profesora de Desarrollo Profesional de WM Keck en Ingeniería Biomédica e Ingeniería Química. Galloway es la autora principal de dos artículos que describen el nuevo método, publicados en 'Cell Systems'. 

Como primer paso hacia el desarrollo de estas células como terapia, los investigadores demostraron que podían generar neuronas motoras e injertarlas en los cerebros de ratones, donde se integraban con el tejido huésped. Hace casi 20 años, científicos japoneses demostraron que, al administrar cuatro factores de transcripción a células cutáneas, podían inducir su transformación en células madre pluripotentes inducidas (iPSC). 

 Al igual que las células madre embrionarias, las iPSC pueden diferenciarse en muchos otros tipos celulares. Esta técnica funciona bien, pero tarda varias semanas, y muchas células no logran la transición completa a tipos celulares maduros. 

"A menudo, uno de los desafíos de la reprogramación es que las células pueden quedarse atrapadas en estados intermedios", aporta Galloway. "Por eso, utilizamos la conversión directa, donde, en lugar de pasar por un intermediario de células iPS, pasamos directamente de una célula somática a una neurona motora". 

Utilizando células de ratón, los investigadores comenzaron con los seis factores de transcripción originales y experimentaron eliminándolos, uno a la vez, hasta que llegaron a una combinación de tres (NGN2, ISL1 y LHX3) que podían completar con éxito la conversión a neuronas. Una vez que el número de genes se redujo a tres, los investigadores pudieron utilizar un único virus modificado para administrar los tres, lo que les permitió garantizar que cada célula expresara cada gen en los niveles correctos. 

Utilizando un virus distinto, los investigadores también introdujeron genes que codifican p53DD y una versión mutada de HRAS. Estos genes impulsan la división celular en las células de la piel varias veces antes de que comiencen a convertirse en neuronas, lo que permite una producción neuronal mucho mayor, de aproximadamente el 1.100%.  

Si se expresaran los factores de transcripción en niveles muy altos en células no proliferativas, las tasas de reprogramación serían muy bajas, pero las células hiperproliferativas son más receptivas. Es como si se les hubiera potenciado para la conversión, y luego se vuelven mucho más receptivas a los niveles de los factores de transcripción, afirma Galloway. 

Los investigadores también desarrollaron una combinación ligeramente diferente de factores de transcripción que les permitió realizar la misma conversión directa utilizando células humanas, pero con una tasa de eficiencia menor: entre el 10 % y el 30 %, según estiman los investigadores. Este proceso tarda unas cinco semanas, un poco más rápido que convertir primero las células en células iPS y luego en neuronas. 

Una vez que los investigadores identificaron la combinación óptima de genes a administrar, comenzaron a trabajar en las mejores formas de administrarlos, que fue el foco del segundo artículo de Cell Systems. 

Probaron tres virus de administración diferentes y descubrieron que un retrovirus lograba la tasa de conversión más eficiente. Reducir la densidad de células cultivadas en la placa también contribuyó a mejorar el rendimiento general de las neuronas motoras. Este proceso optimizado, que tarda unas dos semanas en células de ratón, logró un rendimiento superior al 1000 %. 

En colaboración con colegas de la Universidad de Boston (Estados Unidos), los investigadores probaron si estas neuronas motoras podían injertarse con éxito en ratones. Administraron las células a una parte del cerebro conocida como el cuerpo estriado, que participa en el control motor y otras funciones. Tras dos semanas, los investigadores descubrieron que muchas neuronas habían sobrevivido y parecían estar formando conexiones con otras neuronas. Al cultivarlas en placa, estas células mostraron actividad eléctrica y señalización de calcio mensurables, lo que sugiere su capacidad de comunicarse con otras neuronas. Los investigadores ahora esperan explorar la posibilidad de implantar estas neuronas en la médula espinal. 

El equipo del MIT también espera aumentar la eficiencia de este proceso para la conversión celular humana, lo que podría permitir la generación de grandes cantidades de neuronas que podrían utilizarse para tratar lesiones de la médula espinal o enfermedades que afectan el control motor, como la ELA. Actualmente se están realizando ensayos clínicos con neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para tratar la ELA, pero ampliar el número de células disponibles para dichos tratamientos podría facilitar su prueba y desarrollo para un uso más generalizado en humanos, concluye Galloway. 

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