La Epidermólisis Bullosa o Piel de Mariposa es una enfermedad genética rara que afecta en España a 500 personas de la que hoy se celebra el Día Internacional. Quienes la sufren padecen unas terribles heridas en todo su cuerpo -a veces, también lesiones internas- debido a la fragilidad de su piel. Un simple roce puede hacerles mucho daño. Recientemente se ha aprobado un medicamento en EEUU, que está dando resultados. Le hemos preguntado a Núria Tarratas , investigadora de esta patología, sobre este y otros avances científicos.

La Epidemormólisis Bullosa (EB) se produce por una mutación genética. A veces, es heredada de los padres, otras no. Solo cuando hay antecedentes familiares se puede hacer un diagnóstico prenatal. El problema es que una de cada 227 personas son portadoras sanas de alguna mutación que puede provocar EB y muchas no lo saben.

Coincidiendo con el Dia Internacional de la Piel de Mariposa, la responsable de investigación de DEBRA-Piel de Mariposa, Núria Tarrats, nos explica con detalle por qué se produce esta patología y cómo la sufren día a día los pacientes.

P- ¿Nos puede explicar qué es la Epidermólisis Bullosa y por qué produce esas heridas en la piel? 

R- La Epidermólisis bullosa o Piel de Mariposa es una enfermedad minoritaria, genética y degenerativa, que a día de hoy no tiene cura. Esta enfermedad se caracteriza por una extrema fragilidad de la piel, y por esto decimos que tienen la piel tan frágil como las alas de una mariposa.

Entre las capas de nuestra piel existen unas proteínas que actúan de pegamento, para mantener estas capas unidas y dar flexibilidad y resistencia a nuestra piel. En la Piel de Mariposa, este pegamento no está o no funciona bien y, por eso, con cualquier roce, golpe o de manera espontánea, esas capas de separan formando ampollas y heridas.

La piel es el órgano más extenso de nuestro cuerpo: incluye toda la parte externa, pero también la interna, aquello que denominamos las mucosas. Así pues, esas heridas también se forman en ojos, boca o esófago, entre otras. De esta manera, acciones de la vida cotidiana como andar, comer o caminar, pueden resultar extremadamente dolorosas.

P- La EB se debe a una mutación genética. Hoy hay pruebas diagnósticas que durante el embarazo detectan enfermedades causadas por mutaciones genéticas heredadas de los padres, ¿la EB se puede detectar así?

R- La EB se debe a 1 mutación (si es dominante) o bien 2 mutaciones (si es recesiva). Hay que entender que se conocen más de 15 genes causantes de la EB, y hasta el día de hoy hay más de 1.000 mutaciones distintas descritas solamente para el gen del Colágeno 7 (gen COL7A1). Como se puede imaginar, esto dará una gran variabilidad dentro de la enfermedad en cuanto a afectación y gravedad.

La EB se puede detectar durante el embarazo solamente si ya hay antecedentes en la familia. De esta manera, se buscarían en el feto esas mutaciones concretas mediante una biopsia corial o una amniocentesis, y se podría saber de antemano si el bebé viene afectado o no.

El problema viene en que 1 de cada 227 personas son portadoras sanas de alguna mutación que puede provocar EB, y muchas de ellas sin saberlo. Si dos personas, que son portadoras sanas de mutaciones en un mismo gen de la EB, se unen y tienen un hijo/a, habrá un 25% de probabilidades de que nazca con la enfermedad. Es así como la EB irrumpe sin previo aviso en una familia.

También puede pasar que el padre y la madre no sean portadores de ninguna mutación para la EB, y que se produzca una mutación de novo en el embrión que cause la enfermedad. Aunque hay zonas de ciertos genes donde es más fácil que esto ocurra, no suele suceder con frecuencia.

P- Si la EB se puede detectar mediante estas pruebas genéticas durante la gestación, ¿por qué no se hace dicha prueba?

R- Como comento anteriormente, muchas veces no hay sospecha de que el bebé esté afectado por la enfermedad. Suelen ser embarazos que cursan con normalidad y los bebés suelen nacer a término y con un peso normal. Es en el momento del parto cuando, en muchas ocasiones, ya se pueden observar las heridas (producidas, por ejemplo, por el paso por el canal de parto).

Las pruebas prenatales como la biopsia corial o la amniocentesis, solamente se harán cuando sepamos qué mutaciones hay que buscar en el bebé. Es por este motivo que en familias donde ya está presente la enfermedad, recomendamos hacer los diagnósticos genéticos para saber si los familiares directos e indirectos (primos/as, tíos/as, hermanos/as) también son portadores sin saberlo, para poder hacer  las pruebas pertinentes, si así se desea.

P- Que una persona tenga el gen mutado –ya sea porque se lo han transmitido sus padres o por una mutación de novo- ¿no significa que vaya a desarrollar la enfermedad? 

R- La EB se divide en 4 tipos: EB Simple, Juntural, Distrófica y Kindler, y la herencia puede ser dominante o recesiva. Todas las personas heredamos dos copias de cada gen, una copia del padre y una de la madre. Por ejemplo, la EB Simple suele ser de herencia dominante. Esto quiere decir que, con que solamente una de las dos copias del gen esté mutada, ya veremos la enfermedad en esa persona, porque el gen mutado predomina por encima del sano. En la EB Juntural con herencia recesiva, se necesitarán dos mutaciones, una en cada copia para que aparezca la enfermedad, ya que si solamente llevas una mutación serás portador sano.

Así pues, que una persona tenga un gen mutado, puede significar, o que sea portador sano, y no vaya a desarrollar nunca la enfermedad, o bien, en el caso de la herencia dominante, que esa única mutación le cause  la enfermedad.

P- En Estados Unidos han aprobado un medicamento tópico para tratar la EB, ¿hay datos de cómo está funcionando en los pacientes?  

 R- Sí, el VYJUVEK es una terapia génica tópica, y es el primer medicamento para la EB aprobado en Estados Unidos. Consiste en un gel con un virus inactivado (que puede entrar en las células pero que no causa enfermedad) que lleva dentro dos copias sanas del gen del colágeno 7. Este virus servirá para trasladar esas copias sanas del gen dentro de las células de las personas con EB Distrófica, que empezarán a producir proteína del colágeno 7 funcional. Este se localizará correctamente y formará las estructuras necesarias para mantener unidas las capas de la piel.

La terapia génica planteada para la EB hasta el momento era principalmente ex vivo. Esto quiere decir que las herramientas para la corrección genética se empleaban en el laboratorio, en células extraídas de la persona con EB mediante una biopsia y cultivo celular. Una vez corregidas las células, se producían injertos que eran transferidos e injertados de vuelta a dicha persona. Desde hace unos años, y siendo la piel un órgano de fácil acceso, se empezó a plantear una terapia génica in vivo, dónde las células se trataran y corrigieran directamente en la persona, aplicando un gel o una crema (vía tópica).

Los ensayos clínicos de VYJUVEK hechos por la Universidad de Stanford y la farmacéutica Krystal Biotech mostraron unos resultados muy prometedores en personas con EB Distrófica. Vieron que las heridas abiertas que trataron con VYJUVEK se cierran antes, pero es que, además, la piel nueva que se forma una vez se cierra la herida, tiene ahora la proteína que le faltaba, por lo que se comporta como una piel sana durante 3-8 meses o incluso más tiempo. Los datos que nos llegan son muy esperanzadores, ya que es un tratamiento que mejorará la calidad de vida de las persona con EB Distrófica de una manera muy significativa. Además, al evitar los ciclos de cicatrización repetitiva, se ayudará a retrasar la aparición de ciertas complicaciones, como la retracción de las manos o los carcinomas epidermoides.

P- ¿Cuándo estará posible este tratamiento en España? 

R- Es complicado predecir esto, ya que depende aún de muchos organismos. Se espera que a finales de este año o a principios de 2024, la farmacéutica pida la aprobación a la EMA, la Agencia Europea del Medicamento. Si todo va con los tiempos estimados, 6 meses después, la EMA debería dar la aprobación para el uso de este medicamento en la Unión Europea. Entonces es la AEMPS, la Agencia reguladora del medicamento en España, quien tendrá que redactar un Informe de Posicionamiento Terapéutico o IPT y revisarlo con personal experto, organizaciones de pacientes, la propia farmacéutica, etc. Con este IPT el Ministerio de Sanidad tendrá que negociar y evaluar si lo incluye en la cartera de la Sanidad Pública.

No es un trayecto fácil ni rápido el que queda por delante, pero DEBRA está en constante comunicación con los DEBRAs de otros países, la AEMPS y con la farmacéutica Krystal Biotech para poder dar nuestro apoyo en cualquier punto del proceso.

P- ¿Hay otras investigaciones -a nivel nacional- para tratar la EB que esté dando resultados esperanzadores? 

R- En España tenemos la suerte de tener uno de los equipos de investigación punteros en EB a nivel internacional, con el que DEBRA lleva colaborando muchos años. El grupo liderado por el Prof. Fernando Larcher y la Prof. Marcela del Río, lleva varias décadas centrado en el diagnóstico e investigación de nuevas terapias para las personas afectadas por la Piel de Mariposa. Este grupo está en Madrid, en el CIEMAT y la UC3.

Uno de los descubrimientos que el equipo de investigación del CIEMAT hizo hace ya unos cuantos años (2010) fue que en la población española prevalece una misma mutación situada en el exón 80 del gen COL7A1 causante de la EB Distrófica Recesiva (EBDR). Tanto es así, que vieron que más de la mitad de las personas con EBDR en España comparten esta misma mutación. Desde entonces, uno de sus objetivos ha sido investigar maneras de corregir esta mutación para así poder tratar a más de la mitad de las personas con EBDR en España.

Recientemente, en 2019, el equipo del CIEMAT demostró una forma eficaz de corregir genéticamente esta mutación en el exón 80, ex vivo (es decir, en células en el laboratorio). Para ello usaban la herramienta CRISPR/Cas9 que servía para cortar y pegar el exón 80. Como resultado, no sólo veían un aumento en el número de células corregidas, sino que, además, observaban cómo se empezaba a producir una proteína de colágeno 7 un poco más corta pero funcional (le falta el exón 80).

En la actualidad, DEBRA España, como financiador principal, junto con DEBRA Austria y DEBRA Suecia, están financiando un proyecto liderado por la Prof. Marta García-Diez, también del CIEMAT y UC3 en Madrid, y el cual fue seleccionado como el mejor proyecto internacional para ser financiado por la red EB-Research Network en su convocatoria del 2022. En este estudio, lo que proponen es formular un gel de aplicación tópica que llevará las herramientas necesarias para cortar y pegar el exón 80 y así tratar las heridas abiertas de personas con EBDR que tengan esa mutación concreta y tan prevalente en España. En sus resultados preliminares, muestran que las herramientas que han desarrollado son capaces de eliminar el exón 80 de manera eficiente in vivo, en modelos animales (ratones). Así pues, su objetivo es formular distintos hidrogeles para averiguar cuál es la mejor manera de obtener dicha corrección genética directamente en la piel de las personas afectadas.

Los avances en edición genética y el estudio avanzado de los vectores virales han permitido llevar a cabo la administración tópica de estas herramientas que permiten tratar directamente las heridas abiertas. La corrección de las mutaciones responsables de la extrema fragilidad cutánea en personas con EBDR será un avance de gran valor para la mejora de su calidad de vida.

P- La EB produce otras lesiones o enfermedades a nivel interno, más allá de las heridas de la piel. ¿Cuáles son las más frecuentes y por qué se producen? 

R- Como ya se ha mencionado anteriormente, la fragilidad de la piel es el rasgo común y característico a todos los tipos de EB, pero es cierto que, dependiendo del tipo de EB, se pueden presentar otras complicaciones añadidas. En los subtipos más graves, como las EB Distrófica Recesiva, solemos encontrar problemas nutricionales, como dificultad en la alimentación debido a la fragilidad de las mucosas a nivel interno como interior de la boca, esófago… esto conlleva la aparición de anemia, estreñimiento, retraso en el crecimiento, bajo peso, entre otras, lo que suele derivar en la necesidad de insertar una gastrostomía (sonda que va directamente al estómago) para poder alimentarse.

También son frecuentes las complicaciones musculoesqueléticas, como contracturas articulares, sindactilia (fusión de los dedos de las manos y pies) que dificultan actividades básicas de la vida diaria como abrir una botella o caminar… Por ello, muchas personas con EB necesitan el apoyo de una tercera persona para desarrollar ciertas actividades, o necesitan una silla de ruedas para desplazarse. Además, encontramos otras complicaciones, como pueden ser problemas renales (por lo que deben someterse a diálisis en algunos casos), cardiopatías, problemas oculares y, por supuesto, no podemos olvidar las complicaciones psicológicas y sociales que se asocian a la Epidermólisis Bullosa.

A nivel psicológico, el aislamiento, el sentimiento de soledad, miedo, estrés y ansiedad, se dan con elevada frecuencia, como consecuencia del desconocimiento sobre la enfermedad por parte de los profesionales, y la incertidumbre de la familia por no saber qué va a ocurrir o a qué complicaciones físicas van a tener que enfrentarse, etc. A nivel social, la falta de apoyos y recursos específicos para la enfermedad, tanto económicos como materiales, imposibilita en numerosas ocasiones el desarrollo de la persona a nivel social. Encontramos, por ejemplo, dificultades en la escolarización, en el acceso a un puesto de trabajo o en los materiales de cura. Además, las dificultades derivadas del acceso a profesionales especializados en la enfermedad, merman en gran medida la calidad de vida de la persona con EB y su familia.

P- Como investigadora, ¿qué diría que apremia más para los pacientes con EB?  

R- Como investigadora, sé la importancia de la investigación básica, y la necesidad de invertir más en ella para así poder entender mejor cómo funciona la enfermedad en concreto. En el campo de la EB, no se puede buscar un único enfoque. La enfermedad es degenerativa y multisistémica. Es por esta razón que cada investigador/a te dirá algo relacionado en su campo, y todos/as estarán en lo cierto. Necesitamos personal investigador especializado en genética, en dermatología, en nutrición, en matriz extracelular, en terapias anti-tumorales, en biomateriales, en odontología, etc, etc, y así una larga lista. Todas estas aproximaciones son necesarias para poder tratar la Piel de Mariposa, ya que la aproximación para tratar esta enfermedad, considerada de las más dolorosas que existen, tendrá que ser multimodal.

Como investigadora dentro de una asociación de pacientes, te diría que lo más importante es escuchar a las personas afectadas. Hay que escuchar y entender la enfermedad a través de sus ojos. En un estudio de prioridades donde se preguntaba qué era lo que querrían que se estudiara más para encontrar un tratamiento, salió el picor, entre otras. Es una consecuencia de la cicatrización constante entre otros factores, y de las principales razones por la que su calidad de vida se ve muy reducida, ya que no les deja dormir, les desconcentra constantemente, y su deseo de rascarse va contrariado con la certeza de que se van a hacer nuevas heridas. Con este ejemplo, queremos resaltar la necesidad de que la comunidad científica y clínica implique a las personas afectadas y las organizaciones de pacientes desde el principio.

P- ¿Cree que el tratamiento o la cura de la EB va a llegar más pronto que tarde? 

Creo que a corto plazo (5-15 años) van a empezar a llegar terapias innovadoras a nuestro país. Esto es el fruto de décadas de investigación y ensayos clínicos que por fin llegarán a las personas con EB. Serán tratamientos variados para tratar la causa genética de la enfermedad, pero también para aliviar los signos y síntomas de la enfermedad e intentar frenar su devastadora evolución. Concretamente, se esperan terapias génicas de injertos, dónde células del paciente se corregirán genéticamente en el laboratorio y se devolverán a la persona en forma de injertos. También veremos terapias antiinflamatorias que frenarán la respuesta sostenida de inflamación debida a las múltiples heridas o bien terapias anti-tumorales específicas para los carcinomas epidermoides, comunes en las personas con EB Distrófica recesiva y que les merma la calidad y esperanza de vida.

Estoy convencida que vienen unos años muy esperanzadores y que las personas con EB y sus familias verán una mejora en su calidad de vida. Y quién sabe qué nos deparará el futuro. Quién sabe qué nuevo avance en la tecnología, en la genética o en la medicina puede hacer avanzar de golpe la terapia para la Piel de Mariposa. Así que estaremos con los ojos bien abiertos para ver dónde nos llevan estos próximos avances y descubrimientos.