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El grupo multidisciplinar de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, el Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf y el Grupo de Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia llevan décadas tratando de esclarecer las mutaciones genéticas que causan Alzheimer entre los habitantes de los alrededores de Medellín (Colombia).
Desde el siglo XVIII, la región rural de Antioquía ha visto cómo numerosos ciudadanos presentaban una mutación genética única, ausente en las generaciones anteriores, que provocaba pérdidas de memoria súbitas a una edad temprana -44 años-, así como un Alzheimer muy precoz, en torno a los 49 años. Pero los citados investigadores han hallado datos esperanzadores. Tras encontrar hace cuatro años a una mujer que permaneció 20 años sin signos de la demencia más común, ahora han localizado a un varón con otra mutación que lo alejó más de dos décadas de la enfermedad.
"Hemos identificado el segundo caso del mundo en el que hemos comprobado la resiliencia frente la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (ADAD)", explican los autores en 'Nature Medicine'. La clave de la huella genética de este hombre está en el gen RELN, H3447R, denominado Reelin-Colbos. Este varón, portador de la mutación PSEN1-E280A, permaneció cognitivamente intacto hasta los 67 años. Completó cinco años de educación formal y trabajó hasta jubilarse a los 60 años. Su Alzheimer comenzó a los 72 años, más de dos décadas después de lo previsible. Los investigadores consideran que este caso señala un nuevo camino para buscar un tratamiento efectivo contra la enfermedad.
El hombre murió a los 74 años por una neumonía por aspiración, una infección común en personas que tienen dificultad para tragar por una demencia. En los cerebros de los enfermos de Alzheimer es habitual encontrar placas de beta amiloide, una proteína que se amontona entre las neuronas, y ovillos de tau, otra proteína que se acumula dentro de las células cerebrales.
Los investigadores, tras la donación del cerebro, detectaron que en el cerebro del fallecido había beta amiloide, pero apenas localizaron ovillos de tau en la corteza entorrinal, una de las primeras áreas afectadas en el Alzheimer. Detrás de esta resistencia a la demencia precoz está otra mutación protectora, bautizada como Colbos, acrónimo de Colombia y Boston, lugares de origen de la mayoría de los autores.
Es la segunda persona conocida con la mutación PSEN1-E280A que no presentó un alzhéimer temprano. Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, que murió en 2020 a los 77 años en Medellín, tras padecer una demencia dos décadas más tarde de lo previsto, fue la primera. En su caso, presentaba una mutación protectora, denominada Christchurch, en el gen de la apolipoproteína E, vinculado al riesgo de Alzheimer.
En este segundo caso, los investigadores han detectado una mutación en el gen que expresa la reelina, una proteína que compite con la apolipoproteína E para unirse a los mismos receptores de las células cerebrales (de ahí la denominación Reelin-Colbos). Si se encaja la reelina, disminuyen los ovillos de tau asociados al Alzheimer. Si se une la apolipoproteína E, aumentan. Las mutaciones en los dos casos tienen posiblemente efectos celulares comunes, pero la gran diferencia está en la expresión de cada proteína. La reelina en adultos se expresa poco y en células muy específicas, por lo que ese efecto es suficiente para postergar el inicio de la enfermedad varias décadas. Se podría buscar intentar imitar ese efecto en la corteza entorrinal en el futuro y ayudar a muchos pacientes. El varón citado, identificado como J., estaba condenado a sufrir Alzheimer, con riesgo alto, pero resultó ser prácticamente inmune.