Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, han identificado neuronas en el cerebro que pueden contribuir a algunos de los primeros síntomas de la enfermedad de Alzhéimer. Esto las convierte en un buen objetivo para posibles nuevos fármacos para frenar la enfermedad, según publican en la revista 'Science Translational Medicine'.

La neurodegeneración, o pérdida gradual de la función neuronal, es una de las características clave de la enfermedad de Alzhéimer. Sin embargo, no afecta a todas las partes del cerebro por igual. Una de las primeras regiones del cerebro que muestra neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer es una parte del hipotálamo denominada cuerpo mamilar.

En su nuevo estudio, los investigadores del MIT han identificado un subconjunto de neuronas dentro de este cuerpo que son más susceptibles a la neurodegeneración y la hiperactividad. También han descubierto que estos daños provocan alteraciones de la memoria.

Los hallazgos sugieren que esta región puede contribuir a algunos de los primeros síntomas de la enfermedad de Alzhéimer, lo que la convierte en una buena diana para posibles nuevos fármacos para tratar la enfermedad, afirman los investigadores.

"Es fascinante que sólo las neuronas del cuerpo mamilar lateral, y no las del cuerpo mamilar medial, se vuelvan hiperactivas y sufran neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer", afirma Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria del MIT y autor principal del estudio.

En un estudio con ratones, los investigadores demostraron que podían revertir las alteraciones de la memoria causadas por la hiperactividad y la neurodegeneración de las neuronas del cuerpo mamilar tratándolas con un fármaco que ahora se utiliza para tratar la epilepsia.

A medida que avanza la enfermedad de Alzhéimer, se produce una neurodegeneración junto con la acumulación de placas de beta amiloide y proteínas Tau mal plegadas, que forman ovillos en el cerebro. Una cuestión que sigue sin resolverse es si esta neurodegeneración ataca indiscriminadamente o si ciertos tipos de neuronas son más susceptibles.

"Si pudiéramos identificar propiedades moleculares específicas de clases de neuronas predispuestas a la disfunción y la degeneración, comprenderíamos mejor la neurodegeneración --afirma el estudiante de postgrado del MIT Mitchell Murdock--. Esto es clínicamente importante porque podríamos encontrar maneras de dirigirnos terapéuticamente a estas poblaciones vulnerables y potencialmente retrasar la aparición del deterioro cognitivo".

En un estudio realizado en 2019 con un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, los antiguso postdoctorados del MIT Wen-Chin (Brian) Huang y los estudiantes de postgrado del MIT Zhuyu (Verna) Peng y otros colegas descubrieron que los cuerpos mamilares -un par de estructuras que se encuentran en la parte inferior izquierda y derecha del hipotálamo- tenían la mayor densidad de beta amiloide. Se sabe que estos cuerpos intervienen en la memoria, pero se desconoce su función exacta en la memoria normal y en la enfermedad de Alzhéimer.

Para conocer mejor la función de los cuerpos mamilares, los investigadores utilizaron la secuenciación unicelular del ARN, que puede revelar los genes activos en distintos tipos de células de una muestra de tejido. Con este método, los investigadores identificaron dos grandes poblaciones de neuronas: una en el cuerpo mamario medio y otra en el cuerpo mamario lateral.

En las neuronas laterales, los genes relacionados con la actividad sináptica estaban muy expresados, y los investigadores también descubrieron que estas neuronas tenían tasas de pico más altas que las neuronas del cuerpo mamario medial.

Basándose en estas diferencias, los investigadores se preguntaron si las neuronas laterales podrían ser más susceptibles a la enfermedad de Alzhéimer. Para ello, estudiaron un modelo de ratón con cinco mutaciones genéticas relacionadas con la aparición temprana de la enfermedad de Alzhéimer en humanos.

Descubrieron que estos ratones mostraban mucha más hiperactividad en las neuronas laterales del cuerpo mamario que los ratones sanos. Sin embargo, las neuronas del cuerpo mamario medial de los ratones sanos y del modelo de Alzhéimer no mostraban tales diferencias.

Los investigadores descubrieron que esta hiperactividad aparecía muy pronto, en torno a los dos meses de edad (el equivalente a un adulto joven), antes de que empezaran a desarrollarse las placas amiloides. Las neuronas laterales se volvieron aún más hiperactivas a medida que los ratones envejecían, y estas neuronas también eran más susceptibles a la neurodegeneración que las neuronas mediales.

"Creemos que la hiperactividad está relacionada con la disfunción de los circuitos de la memoria y también con una progresión celular que podría conducir a la muerte neuronal", afirma Murdock.

El modelo de ratón con Alzhéimer mostraba deficiencias en la formación de nuevos recuerdos, pero cuando los investigadores trataron a los ratones con un fármaco que reduce la hiperactividad neuronal, su rendimiento en tareas de memoria mejoró significativamente.

Este fármaco, conocido como levetiracetam, se utiliza para tratar los ataques epilépticos y también está en fase de ensayo clínico para tratar la actividad epileptiforme --la hiperexcitabilidad en el córtex, que aumenta el riesgo de ataques-- en pacientes con Alzhéimer.

Otros estudios de pacientes con Alzhéimer han detectado una pérdida de volumen del cuerpo mamilar en las primeras fases de la enfermedad, junto con la deposición de placas y la alteración de la estructura sináptica. Según los investigadores, todos estos hallazgos sugieren que el cuerpo mamilar podría ser un buen objetivo para posibles fármacos que ralenticen la progresión de la enfermedad de Alzhéimer.

El laboratorio de Tsai trabaja ahora en definir mejor cómo se conectan las neuronas laterales del cuerpo mamilar con otras partes del cerebro, para averiguar cómo forma circuitos de memoria. Los investigadores también esperan saber más sobre qué propiedades de las neuronas laterales del cuerpo mamilar las hacen más vulnerables a la neurodegeneración y al depósito de amiloide.