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La radioterapia es uno de los tratamientos contra el cáncer más frecuente y efectivo. Este método consiste en la radiación para destruir las células cancerosas y reducir el tamaño de los tumores. En torno a un 50% de los pacientes con tumores localizados en la cavidad gastrointestinal (por ejemplo, cáncer de hígado, colon, próstata, páncreas) se tratan con esta terapia, que ha aumentado la supervivencia en las últimas décadas, según recoge SINC.
Sin embargo, las células intestinales sanas también se ven dañadas por el uso de la radioterapia intensiva, lo que puede desembocar en toxicidad en el intestino en un 60% de los pacientes que se someten a esta terapia. Aunque este efecto es reversible cuando la radioterapia termina, un 10% de los pacientes sufren daños irreversibles, llegando a desarrollar síndrome gastrointestinal, una patología caracterizada por la muerte de las células intestinales, que conlleva la destrucción del intestino y la muerte.
Este daño a las células sanas es una de las principales desventajas de esta terapia, lo que provoca que en muchas ocasiones haya que interrumpir la radioterapia para no perjudicar más al organismo. Esta interrupción reduce las posibilidades de acabar con los tumores de los pacientes con éxito.
Ahora, científicos del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) publican en Science un hallazgo que podría ser de utilidad para que las células intestinales sanas no se vean dañadas por el impacto de la radiación.
Este descubrimiento, que ha sido desarrollado en ratones, podría revolucionar la manera en la que el sur humano se enfrenta a la exposición de grandes dosis de radiación, no solo en oncología, sino en diferentes ámbitos como viajes espaciales o ataques y accidentes nucleares.
La clave de este proyecto se basa en URI, una proteína de la que aún desconocen todas sus funciones. Estudios previos del mismo equipo habían analizado que unos niveles de expresión anormales de la proteína en algunos órganos pueden provocar tumores. En el nuevo proyecto, los investigadores han descubierto que unos niveles altos de la proteína URI protegen a los ratones de los daños intestinales producidos por la radiación, mientras que niveles bajos o su supresión llevan al desarrollo de síndrome gastrointestinal y a su fallecimiento.
“Todavía no se conocen todas las funciones precisas de URI”, explica Nabil Djouder, jefe del Grupo del CNIO y autor principal del estudio. “A semejanza del pH o la temperatura, que tienen que mantenerse en unos niveles equilibrados para el correcto funcionamiento del cuerpo, URI también parece contar con una ventana muy estrecha de equilibrio que determina el correcto funcionamiento de otras proteínas: cuando sus niveles están por encima o por debajo de esa ventana puede promover tumores o proteger contra su desarrollo, así como el de otras enfermedades. Depende mucho del contexto”.
URI ya había sido la protagonista de otros estudios del laboratorio de Djouder, ue diseñó los primeros modelos genéticos de ratón para estudiar sus funciones en mamíferos. El equipo ya había observado que niveles elevados de esta proteína tenían un efecto protector contra el daño del ADN en cultivos de células intestinales, por lo que Djouder y la investigadora predoctoral Almudena Chaves-Pérez propusieron explorar si este efecto protector ocurría también in vivo y podría paliar los efectos producidos por la radiación, entre ellos, el síndrome gastrointestinal.
Para ello, los científicos crearon tres modelos de ratón modificados genéticamente, los primeros modelos experimentales diseñados para estudiar específicamente el papel de URI y los efectos de la radiación en el intestino: uno de ellos de control para rastrear dónde se expresa exactamente esta proteína en el intestino, otro con niveles altos de URI en este órgano y un tercero en el que eliminaron el gen para disminuir los niveles de URI en el epitelio intestinal.
Los ratones control revelaron que, para proteger y reparar este órgano, URI se expresa en una población específica de células madre durmientes localizadas en unas oquedades intestinales llamadas criptas de Lieberkühn. URI protege a estas células de la toxicidad inducida por niveles altos de radiación.
“Hemos descubierto que, una vez finalizada la radioterapia, son estas células las encargadas de regenerar el intestino”, explica la primera firmante del trabajo, Chaves-Pérez. “Hasta ahora, había mucho debate sobre cuál era la población de células madre encargadas de esta tarea”.
Después de ser sometidos a radiación, los ratones diseñados para expresar altos niveles de URI sobrevivieron al síndrome gastrointestinal en un 100 % de los casos, cuando, en condiciones normales, fallece hasta un 70 % de ellos. En cambio, los ratones sin el gen fallecieron en su totalidad por el síndrome.
Chaves-Pérez explica estos resultados: “Lo que diferencia a esta población específica de células madre de otras es que en estado normal (cuando fabrican URI) son quiescentes, es decir, no proliferan. Esto hace que no se vean sometidas a los daños causados por la radiación, que solo afectan a las células que proliferan. Por otro lado, cuando estas células madre no fabrican URI, se sobreactiva la expresión de c-MYC, un conocido oncogén, lo que hace que proliferen y mueran debido a los daños causados por la radiación. Esto impide que el intestino se regenere, lo que hace que deje de ser funcional y el ratón fallezca”.
Aunque necesita ser confirmado en próximos estudios, Djouder cree que los inhibidores de c-MYC podrían ser de utilidad para paliar el síndrome gastrointestinal inducido por la radiación en pacientes.“Este estudio propone nuevos tratamientos mediante inhibición o eliminación de c-MYC, que podrían disminuir los efectos secundarios letales de la radioterapia y permitirían aumentar las dosis de radiación para combatir de manera más eficaz los tumores gastrointestinales”, explica Djouder.
El investigador añade que “además de proteger frente a los efectos secundarios, los inhibidores contra c-MYC se usan también para el tratamiento del cáncer, por lo que podríamos tener una eficacia doble”.
También sería interesante conocer si puede haber ciertas poblaciones de células madre con niveles altos de URI en otros órganos con gran capacidad regenerativa, como por ejemplo la piel, una posibilidad que Djouder y su equipo ya están explorando.
Además del ámbito oncológico, Djouder piensa que "este descubrimiento podría ayudar a proteger al organismo de los efectos secundarios de altas dosis de radiaciones emitidas durante los accidentes y los ataques nucleares o la exposición a los rayos cósmicos que, a día de hoy, hace que sean inviables los viajes espaciales de larga duración”.