El investigador del párkinson que descubrió que tenía la enfermedad cuando perdió el olfato

Tim perdió el olfato. Estaba estreñido. Gritaba y daba patadas en sueños. Su brazo izquierdo no se movía cuando caminaba. Y ante esos síntomas, él mismo sospechó lo que tenía. Porque tenía información de sobra como para saberlo. Tim es Timothy Greenamyre, neurocientífico y médico, director del Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de la Universidad de Pittsburgh.

De todos modos, Greenamyre recurrió a un colega neurólogo para confirmar el diagnóstico. Y sí, era párkinson, la enfermedad que llevaba toda la vida investigando y tratando. Era julio de 2021. Tenía 67 años.

Científico respetado y admirado por sus colegas, Greenamyre lleva décadas trabajando en párkinson. Incluso había desarrollado un modelo animal que después se ha utilizado ampliamente para estudiar los desencadenantes ambientales de la enfermedad. Un trabajo que lo expuso a químicos que inducen la enfermedad en roedores, lo que pudo ser un posible factor en su propia enfermedad.

El párkinson suele diagnosticarse por una mano temblorosa o un pie que se arrastra, pero para entonces puede llevar activa décadas, causando otros síntomas más silenciosos como el estreñimiento o la pérdida del olfato -los que alertaron a Greenamyre- y destruyendo la mitad de la neuronas productoras de dopamina. 

“La ironía es evidente”, dice ahora Greenamyre en la revista Science. Sus compañeros están impactados con la noticia. Y muchos de sus 200 pacientes se habrán enterado por el artículo sobre su enfermedad publicado en esa revista científica, hace unos días. A Greenamyre le preocupa. “Quiero que sus visitas se centren en ellos, no en mí”.

Pero sigue decidido a acabar con la enfermedad. “No hay un buen momento para ser diagnosticado con la enfermedad de Parkinson”, decía hace unos meses, cuando recibió el premio de la Fundación Michael J. Fox por su Liderazgo en la Investigación del Párkinson. “Pero este es el mejor momento de la historia para ser diagnosticado con la enfermedad de Parkinson”. Después explicaría por qué.

¿Pudo ser la rotenona? 

Pero, volviendo a lo que les contábamos al inicio, a esos químicos que inducen la enfermedad en roedores, hay que remontarse al año 1990, cuando Greenamyre comenzó a utilizar rotenona. Una sustancia de origen vegetal que se utilizó como pesticida hasta 2007, en que fue catalogada como toxina ambiental. Produce una degeneración de las neuronas dopaminérgicas, y puede derivar en deterioro psicomotor.

En el año 2000, Greenamyre y su equipo publicaron un estudio en Nature Neuroscience en el que demostraron que dar a las ratas una inyección intravenosa crónica de rotenona destruyó las mismas neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra del cerebro que se destruían en los pacientes de párkinson. Y vieron que las neuronas que sobrevivían tenían fibrillas de la proteína alfasinucleína, agregada. Algo que se parecía mucho a esas estructuras llamadas cuerpos de Lewy, que son señal de párkinson un cerebro humano. Además, las ratas desarrollaron síntomas parkinsonianos: movimientos inestables y posturas encorvadas, patas temblorosas y rigidez severa.

Este estudio proporcionó a los investigadores el primer modelo animal que capturó tanto los síntomas motores clásicos como la patología característica de la enfermedad. Y aumentó las sospechas de que la rotenona y otros pesticidas podrían desencadenarla. Pero hoy, 20 años después, Greenamyre se pregunta si sus décadas de investigación con rotenona y y otras sustancias tóxicas similares pueden haber contribuido, o causado, su enfermedad. “Como no sabíamos tanto como ahora, no fuimos tan cuidadosos”, dice en Science. “Yo estuve expuesto a varias cosas, y en concreto a la rotenona, bastante”.

El científico explica que la rotenona debe disolverse en dimetilsulfóxido (DMSO) para hacer una solución que se pueda inyectar. Y que esa solución pudo derramarse en sus guantes de vez en cuando. “El DMSO atraviesa los guantes y llega dentro de la piel, o pudo entrar directamente a través de la piel". Confiesa que en ese momento no le dio mucha importancia, porque él y sus colegas no creían que hubiera mucho peligro. "Hasta que investigamos un poco al respecto", advierte.

Un estudio epidemiológico publicado en 2011, por ejemplo, relacionó el uso de rotenona con 2,5 veces más riesgo de desarrollar párkinson en agricultores y sus cónyuges. Greenamyre cree que, aunque la rotenona haya jugado algún papel en su enfermedad, probablemente se haya sumado a otros factores.

Causas genéticas, ambientales... ¿y ser pelirrojo? 

El 10% de los casos de párkinson se deben claramente a mutaciones en genes específicos. No es el caso de Greenamyre. Él está en el otro 90% de las personas con párkinson idiopático: no tiene una causa genética clara, pero es casi seguro resultado de alguna combinación de susceptibilidades genéticas mal definidas y desencadenantes ambientales. Por ejemplo, él de joven era pelirrojo, algo que estudios epidemiológicos han asociado con un riesgo elevado de párkinson, según Science. Aunque todavía se desconoce el por qué.

Las causas genéticas del párkinson comenzaron a estudiarse en 1997, cuando se identificó el primero de los genes implicados: el gen de la alfasinucleína. En esos años, Greenamyre estaba pasando momentos complicados, personal y profesionalmente. Un divorcio difícil lo llevó a mudarse a Pittsburgh en 2004, y también tenía problemas de financiación, que hacían peligrar su laboratorio de 13 miembros. A pesar de todo ello, ha pasado los últimos 20 años tratando de definir los mecanismos clave que destruyen las neuronas en el párkinson, en vez de buscar nuevos genes causantes de la enfermedad. 

Porque él está convencido de que hay una complicada interacción entre genes y ambiente, y pone especial énfasis en pesticidas y disolventes que interactúan con genes clave asociados con el párkinson.

Desde el artículo de Greenamyre de 2000 que usó rotenona para crear una enfermedad similar a la del párkinson en ratas, la EPA ha examinado dos veces la seguridad de ese pesticida. En 2007, restringió el uso de rotenona para el control de especies de peces invasoras y los fabricantes la retiraron del mercado para uso residencial y en jardines. El año pasado, la EPA impuso más restricciones de seguridad sobre su uso en la matanza de peces y reiteró que los riesgos laborales de la exposición a la rotenona, impulsados por la exposición de la piel, “son motivo de preocupación”. Pero en 2022 revisó la literatura científica al respecto y concluyó que no hay "evidencia suficiente" para sugerir un vínculo causal entre la rotenona y el párkinson.

Pero otros científicos dicen que los estudios epidemiológicos y el trabajo de laboratorio de Greenamyre son convincentes. “Ha presentado un caso realmente convincente para la rotenona y otros pesticidas como desencadenantes muy significativos y relevantes de la enfermedad de Parkinson idiopática”, dice Malú Gámez Tansey, neurocientífica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Florida.

Más allá de la dopamina: "Estamos en un punto de inflexión"

El hecho es que estamos en 2023 y el párkinson sigue sin cura. Los pacientes de Greenamyre, y él mismo ahora, esperan algo más allá de la dopamina, casi el único tratamiento existente. ¿Por qué decía que ahora era un buen momento para ser diagnosticado?

La dopamina, administrada en una combinación de fármacos orales de levodopa y carbidopa, ha sido la terapia de primera línea desde que se aprobó en EE.UU. en 1970. El medicamento mejora los síntomas motores, pero con el tiempo sus efectos van desapareciendo y, a veces, se desarrollan efectos secundarios intolerables. Cincuenta años después, el fracaso de la ciencia para producir una terapia que detenga la enfermedad, en vez de atacar sus síntomas, es muy frustrante para los pacientes y sus familias.

Pero ahora parece que estamos viviendo un renovado optimismo entre los investigadores, porque podrían estar más cerca de tratamientos para retrasar o detener la progresión de la que es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común, tras el alzhéimer. "Estamos en un punto de inflexión", dice Todd Sherer, neurocientífico y ex postdoctorado de Greenamyre que dirigió la Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson hasta 2021.

Y explica que, actualmente, hay muchos medicamentos y terapias experimentales que apuntan a retrasar, detener o incluso prevenir la enfermedad que están ya en fase de ensayos clínicos. Asegura que hay más de 50 ensayos activos para atacar el origen de la enfermedad.

Y no sólo eso: identificar a las personas en riesgo mucho antes de que aparezcan los síntomas motores es una línea de investigación cada vez más potente. Los anticuerpos contra la alfa-sinucleína pueden funcionar, por ejemplo, si se administran lo suficientemente pronto, antes de la pérdida amplia de neuronas. Sobre esto, Greenamyre tiene como ejemplo su propia experiencia, que cuenta en Science.

De colega neurólogo a paciente

Tras meses preocupado por su falta de olfato y otros síntomas, Greenamyre recurrió a un colega de confianza: Edward Burton, neurólogo y neurocientífico experto en párkinson. Burton confiesa que, tras años estudiando esta enfermedad, analiza a las personas sin proponérselo, y a veces detecta las anomalías más sutiles del movimiento.

Recuerda, por ejemplo, que en el verano de 2019, volvía con Greenamyre de un congreso sobre párkinson y ambos estaban sentados en la sala de espera de un aeropuerto. Alguien le hizo una pregunta a Greenamyre, y Burton se fijó en que la cabeza de su amigo se había girado hacia el que le preguntaba con demasiada lentitud.

Pero poco después, llegó la pandemia de covid y apenas se vieron en dos años. En julio de 2021, ambos regresaron al laboratorio y a la consulta. Fue entonces cuando Greenamyre le pidió a Burton que se reuniera con él de manera confidencial.

“Estaba claro que estaba bastante preocupado”, recuerda Burton en Science. Los trastornos del sueño que Greenamyre había tenido durante varios años, el trastorno de comportamiento del sueño con movimientos oculares rápidos (RBD, por sus siglas en inglés)… no presagiaban nada bueno. La RBD se considera un síntoma temprano de párkinson.

Burton escuchó atentamente a su amigo, y después le hizo las mismas pruebas motoras que el propio Greenamyre les había hecho a sus pacientes innumerables veces. Cuando trató de abrir y cerrar rápidamente los dedos índice y pulgar, su mano izquierda se retrasó un poco. Para entonces, Burton ya había notado al cruzarse con él en el pasillo que su modo de andar era asimétrico: su brazo izquierdo no se balanceaba como el derecho.

"Siendo un amigo y alguien a quien respeto mucho, al examinarlo, cada señal era como si me arrancaran el estómago", recuerda Burton en Science.

Los síntomas de Greenamyre y la lenta progresión de su enfermedad llevaron a Burton a concluir que probablemente se trataba de párkinson y no de algo peor. Comenzó la terapia con dopamina y sus síntomas mejoraron rápidamente, lo que confirmó el diagnóstico. “Había algo de lentitud. Y eso cambió por completo”, recuerda otra colega de Greenamyre, la neurocientífica Teresa Hastings. “Toda su postura pareció cambiar cuando comenzó el tratamiento. Es como si sus músculos se hubieran afinado”.

Cuando terminó su cita con Burton, ese verano de 2021, Greenamyre se acercó para estrecharle la mano. “Me agradeció por evaluarlo”, recuerda Burton. “La verdad es que Tim ha manejado esto con enorme dignidad y aplomo”.