Jesús Ávila, el experto en alzhéimer que quiere ‘rejuvenecer’ el cerebro con un medicamento nasal: "El envejecimiento es reversible”

“Yo soy nuevo en esto, casi acabo de empezar”. Jesús Ávila tiene 76 años, es referente internacional en la investigación del alzhéimer, a la que ha dedicado más de 40 años, y dedica sus días, actualmente, a la neurociencia aplicada al envejecimiento. Un campo científico en expansión en el que él se considera "nuevo", pero al que llega tras una toda una vida dedicada a estudiar el cáncer, el alzhéimer y el cerebro. “Todo tiene que ver, porque todo es química”.

Ávila, bioquímico, es tan humilde como brillante, cercano y afable. Igual que lo fue su maestra, Margarita Salas. Él fue su primer discípulo y acabó siendo un buen amigo, como nos contaba tras su fallecimiento. Conoció bien, también, a Severo Ochoa. A su vuelta a España, en 1985, el premio Nobel empezó a trabajar en el Centro de Biología Molecular, que dirigió Ávila en esos años. Cuenta que del Nobel aprendió, entre otras muchas cosas, que envejecer es seguir aprendiendo. Que el entusiasmo y la curiosidad no tienen edad. Y nos confiesa que, como a él, lo que le dará pena de morir es pensar en todos los descubrimientos que se va a perder.

Jubilado desde hace tres años, Ávila sigue al pie del cañón, a diario, en su laboratorio del CBMSO, donde trabaja como profesor 'ad honorem’. “¡No sé hacer otra cosa!”, nos confiesa cuando le preguntamos si piensa en jubilarse. Y explica por qué decidió dar el salto desde el alzhéimer al rejuvenecimiento cerebral: “El envejecimiento, en el alzhéimer, es un factor de riesgo modificable”.

Pensar esto es una revolución. Y en ella anda, desde entonces. Acaba de publicar en Stem Cell Reports los resultados de experimentos en los que han conseguido rejuvenecer, mediante reprogramación celular, el cerebro de ratones. Y sólo es un primer paso, dice. El siguiente, en el que ya trabajan, es desarrollar “compuestos simples que puedan suministrarse de un modo simple a seres humanos”. Nos lo cuenta en esta entrevista. Hablamos con él tras el acto de presentación de la revista "CSIC INVESTIGA" dedicada al cerebro, este lunes en Madrid.

Pregunta: ¿Envejecer ya no es un proceso irreversible?

Respuesta: Eso es. Antes había tres estadios: nacer, crecer, reproducirse... y después morir. Después de reproducirse, viene el envejecimiento. Antes, la vida media eran unos 50 años, ahora estamos en 80 y tantos. Y aumentando... Se habla de llegar a los 120. Pero el asunto no es tanto llegar sino cómo se llega, la calidad de vida con la que se va a llegar.

P: Conseguir un envejecimiento saludable…

R: Sí. Siempre se pensaba que el desarrollo iba en una dirección: del embrión al organismo. Pero no se pensaba que de una célula adulta, de la piel, se pueda hacer un ovocito y volver casi a cero. Pero, en el fondo, somos química. Desde un punto de vista muy general, somos muchas reacciones químicas, y una de las ventajas es que estas reacciones suelen ser reversibles. Dependiendo de que haya más de esto en un lado o en el otro, la cosa va en un sentido o en el inverso. En base a eso, hay que intentar buscar las condiciones de reversibilidad, y una de ellas puede ser el rejuvenecimiento.

P: Usted explica que siempre se había considerado que "una célula embrionaria es precursora de una célula diferenciada, pero no al revés". Hasta que "Yamanaka descubrió que era posible la reversibilidad" biológica. Es decir, "que un fibroblasto podía convertirse en célula embrionaria, tras la expresión de cuatro proteínas, que desde entonces conocemos como ‘factores de Yamanaka". Ocurrió en 2006, y le dieron el Nobel. ¿Hay un antes y un después de Yamanaka?

R: Totalmente. Pero él lo hizo de embriogénesis a organismo total. Después, hubo varios científicos españoles (Manuel Serrano, Juan Carlos Izpisúa, Pura Muñoz) que vieron que el primer paso de ir para atrás, hacia la embriogénesis, era el rejuvenecimiento: una célula adulta, antes de volver a ser embrión, tiene que pasar de vieja a joven, y luego seguir el camino hacia el punto de partida. Pero tampoco es bueno pasarse, porque una cosa que se vio, en sus experimentos, es que en esas células "embrionarias" pueden aparecer tumores.

Además, no queremos volver a ser un embrión, esa no es la idea, lo que queremos es tener una vejez saludable: que si tenemos el páncreas machacado, o cualquier otro órgano, poder curarlos. Y nos interesa, sobre todo, el cerebro.

P: Las enfermedades neurodegenerativas ¿son el principal objetivo? ¿Poder actuar sobre el cerebro para poder curarlas o incluso evitarlas?

R: Sí, pero hay un matiz. Son enfermedades silenciosas, que ya las tenemos y no nos damos cuenta hasta tarde, por las maquinarias compensatorias del cerebro. Cuando una parte está fastidiada, otra intenta ir compensando. Y cuando uno va al neurólogo, porque se da cuenta de que se le olvidan las cosas, ya ha perdido un montón de neuronas, quizás es tarde. Por eso, lo que se pretende, por ejemplo en alzhéimer, es buscar diagnósticos lo más precoces posible, para actuar cuanto antes. ¿Cómo? Pues, por ejemplo, trabajando con los que sabes con seguridad que van a desarrollar alzhéimer, porque tienen una mutación genética que se lo va a provocar sí o sí, si viven lo suficiente. Hay un departamento en Colombia, Antioquía, en el que hay numerosas familias con esa mutación en un gen, y se sabe que esas personas, a los 44 años (más menos dos) van a tener la enfermedad de Alzheimer.

P: ¿Eso ya se sabe?

R: Sí, sabemos que a más del 50% de esa familia les pasa, eso se ha demostrado ya. Entonces, ¿qué hacemos? Empezamos a tratarles cinco años antes, con fármacos preventivos. Pero no han funcionado. Ahora se está probando a tratarles diez años antes, por si era demasiado tarde. No sé si va a funcionar.

P: Pero hablamos sólo de un tipo de alzhéimer, el que tiene factor genético...

R: Sí, claro. En los otros habría que buscar otros factores de predisposición.

P: Y ahí volvemos al envejecimiento…

R: Eso es. El mayor factor de riesgo para el alzhéimer es el envejecimiento. En el que no es genético, el que se llama esporádico, el más general, el mayor factor de riesgo es este.

P: Y usted dice que es modificable.

R: Exacto. Es modificable. Ya sabemos, por ejemplo, que si se hace ejercicio, si no se tiene un estrés excesivo… todo eso influye. Aunque el mayor problema es la pobreza, porque genera mucho estrés y un envejecimiento acelerado enorme. Y el aislamiento, la gente que vive sola…

P: Y el rejuvenecimiento celular, del que estamos hablando... Ha explicado que ustedes trabajan ya en "patentes de compuestos simples" para poder administrarlos en el futuro.

R: Sí. Nuestro objetivo era intentar rejuvenecer in vivo las neuronas de un ratón envejecido, empleando los 'factores de Yamanaka'. Y vimos que, cuando se expresaban, la pérdida de memoria a largo plazo se recuperaba. La ética impide extrapolar estos experimentos a seres humanos, por lo que queremos sustituir los 'factores de Yamanaka' por compuestos simples que puedan suministrarse de un modo simple a seres humanos.

P: Explíquenos qué son...

R: Serán vía nasal. Es algo que ya hemos hecho en ratón y hemos patentado, pero aún nos falta publicarlo. Y lo que están haciendo en Altos Labs es parecido, ya tienen algunas patentes también. Ellos están desarrollando compuestos simples para el rejuvenecimiento funcional de órganos periféricos envejecidos de la tercera edad. Pero a nosotros el que nos importa es el rejuvenecimiento a nivel del cerebro. En su caso, están con algo oral, o para inyectar, porque en la periferia es más fácil. Nosotros, en cerebro, no podemos hacerlo. De momento iríamos a la vía intranasal, que es la mejor manera de poder llegar hasta ahí.

P: ¿Un fármaco intranasal que pudiera llegar al cerebro y actuar en él?

R: Eso es.

P: ¿Y de qué plazo hablamos? ¿Lo veremos usted y yo?

R: Bueno, yo prefiero no hablar de plazos en ciencia...

P: Hace unos meses, en otra entrevista, el genetista Salvador Macip nos decía: "La persona que se va a tomar la primera pastilla antienvejecimiento ya ha nacido".

R: No lo sé. Esto va muy rápido, porque se le está dedicando mucho dinero, hay mucha competencia y ahí vamos todos... Cuanto más se insiste en una cosa, es más fácil llegar. Yo soy nuevo, casi, en este campo.

P: María Blasco, directora científica del CNIO, también investiga el envejecimiento, y pide cautela. Hace poco, hablábamos con ella y le preguntamos sobre la reprogramación celular. Dice que "es ciencia ficción".

R: Yo puedo estar de acuerdo, en cierto sentido, pero esto no va de estar de acuerdo o no, esto es un tema de hechos. Y da igual lo que opinemos, la ciencia nos va a decir la verdad.

P: Pero ¿la reprogramación celular es ciencia o ciencia ficción?

R: ¡Claro que es ciencia! Vamos a ver: ¿alguien cree que el señor Bezos, que es un tío listo, va a llevarse a Yamanaka, a Izpisúa, a Serrano, a Pura Muñoz y a toda esa gente para nada? Algo debe de haber, y no tiene mala pinta…

P: Blasco habla, sobre todo, de ética, de que "cambia la identidad de las células"...

R: Yo creo que todo lo que sea para mejorar la vida humana… Mire, hay gente que estudia el reloj biológico, que tiene que ver con el reloj epigenético. Si a uno le sacan células de la sangre y  le miran la metilación del ADN de determinados genes, le pueden calcular exactamente la edad de la persona. Y esto se puede reprogramar, esa es la base. Hablamos de cambios en la metilación del ADN, que es una reacción química. Si esa reacción es reversible, el envejecimiento es reversible. Y esto, en el ratón, ya hemos visto que funciona.

P: Hablamos, todo el tiempo, de experimentos con ratones. Porque esto va muy rápido, pero es un campo de investigación muy incipiente todavía. ¿Cuándo podríamos estar viendo ensayos con humanos?

R: Se están haciendo ensayos en cultivos celulares, y en organoides. Y cuando funcione todo muy bien en ratones, habrá que pedir permiso para ver si se pueden hacer en humanos.

P: ¿En EE.UU. tampoco se están haciendo? ¿Tampoco Izpisúa, en Altos Labs?

R: Izpisúa es un hombre listísimo, con el que a veces discuto mucho… Tenemos un poco de relación amor-odio, porque ahora está en una empresa y claro, no suelta prenda (risas), pero antes intercambiábamos más información. Y él no tiene en mente el mercado estadounidense, sino el mercado chino, donde son más laxos a la hora de hacer ensayos. Pero no digo más.