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De nuevo tres palabras que se cuelan entre los titulares de las noticias: fármaco, alzhéimer, fracasa. Otra vez un fármaco contra el alzhéimer que no consigue los resultados esperados para frenar el avance de la enfermedad. En este caso, el gantenerumab, de la farmacéutica Roche. El anuncio se suma a otros similares que se han producido en los últimos meses. Fármacos que se estaban ensayando contra el alzhéimer y que fracasan en sus objetivos, o no generan beneficios claros. ¿Qué está pasando?
“Estamos viendo ahora los resultados de ensayos clínicos que se iniciaron hace unos 5 años”, advierte el neurólogo Eduardo Agüera, “antes de que se cuestionara la teoría de la beta-amiloide. Ya estaban en marcha, y los resultados están saliendo ahora”. explica el coordinador de la Unidad de Deterioro Cognitivo y Demencias del Hospital Universitario Reina Sofía.
Es importante señalar esto, que hablamos de ensayos que duran varios años. Él mismo tiene pacientes ensayando el fármaco de Roche “desde hace tres años”, y tenía pacientes con algunos otros fármacos experimentales que también se han ido quedando en el camino. “Sé que Roche ya no va a invertir más en esta línea de la beta-amiloide”, afirma, y asegura que no es la única. ¿Por qué?
El objetivo del gantenerumab era eliminar las placas de beta-amiloide cerebral, cuya formación es una de las características del alzhéimer. Todos los que se vienen ensayando en los últimos años apuntan a esa misma diana: la formación de placas de la proteína beta-amiloide, que se ha visto que se acumula en el cerebro de los enfermos. Se supone que es la culpable de alterar el funcionamiento de las neuronas y causar demencia.
Pero hace unos meses, el pasado julio, todo cambió. Salió a la luz que el estudio que había consolidado esta tesis (que esa acumulación de placas podía ser la causa del alzhéimer) tenía datos amañados, podía ser un fraude. Más recientemente, hace ahora un mes, se ha publicado una investigación que daba una vuelta de tuerca a lo planteado en ese estudio, además.
Ese estudio, publicado en Nature hace 16 años, había servido de base a todas las investigaciones posteriores sobre fármacos contra el alzhéimer, que han estado dando por buenos sus resultados durante todos estos años. Hasta julio, en que se supo que habían sido alterados. Desde entonces, esa teoría está siendo muy cuestionada en el ámbito científico y médico. Y con cada nuevo fracaso, se cuestiona todavía más. Porque “se sospecha que puede que esta no sea la vía”, afirma Agüera. “Puede que cambien la diana, algunos lo van a hacer.”
Aunque matiza. “Este ensayo (el de Roche) no es el eslabón para decir que hay que cambiar la vía” que se investiga desde hace dos décadas. No lo es porque con este fármaco, lo que ha pasado es que no ha cumplido su objetivo, directamente. No ha reducido las placas. “No han conseguido limpiar el cerebro de beta-amiloide. El resultado es negativo”. No ha funcionado, explica el neurólogo. "Es muy decepcionante dar esta noticia", reconocía este lunes el propio director médico de Roche, Levi Garraway.
Pero otros fármacos anteriores también han sido muy cuestionados, a pesar de que sí han conseguido su objetivo. “Hay dos que han cumplido las expectativas: aducanumab y lecanemab”, advierte Agüera. Hablamos de dos fármacos que, como el de Roche, atacan las placas de beta-amiloide pero, o no producen mejoras importantes, o no ha podido demostrarse bien su eficacia.
El fracaso más sonado fue el del aducanumab, el año pasado. “Con ese sí se vio que limpiaba las placas, pero no se consiguió nada concluyente en los ensayos, por eso no salió”, recuerda Agüera. Después, vino lecanemab, que sigue ensayándose todavía, pero del que “se critica su baja eficacia”. Agüera sabe bien de lo que habla, ha tenido pacientes en los ensayos de ambos fármacos.
Tanto en uno como en otro hubo luces y sombras. En aducanumab, más sombras que luces, por eso llegaron a paralizarse los ensayos. “Sí demostró que limpiaba el cerebro de beta-amiloide pero no demostró su eficacia clínica”, explica el neurólogo. ¿Por qué?
Porque la compañía, Biogen, realizó dos ensayos con el medicamento: uno arrojó resultados positivos y el otro, negativos. Podía eliminar el amiloide del cerebro, pero sólo un pequeño subgrupo de participantes mostró una ralentización del deterioro cognitivo. No demostró beneficios claros. Su aprobación por la FDA, en junio de 2021, fue controvertida, y contraria al criterio de los expertos que la asesoran, que dudaron de su eficacia.
Se anunciaba como el primer fármaco para frenar el alzhéimer que salía en veinte años. Se llegó a decir que marcaría un antes y un después en el desarrollo de fármacos contra esta enfermedad neurodegenerativa. Pero la EMA no llegó a aprobarlo, a pesar de la enorme expectación que había generado.
Había entonces otros dos fármacos en camino: lecanemab (de Eisai-Biogen) y gantenerumab, este de Roche que se acaba de paralizar. De lecanemab, cuya aprobación se estima para comienzos de 2023, las últimas noticias tampoco son buenas.
Hace unos días, conocíamos que se investiga la muerte de uno de los 1.800 pacientes que participaron en los ensayos, tras sufrir una hemorragia cerebral, por si puede haber relación entre lo ocurrido y la administración de lecanemab. El sangrado en el cerebro es uno de los efectos secundarios más frecuentes con este tipo de fármacos experimentales.
La compañía ya ha desmentido cualquier relación. Pero lecanemab ya había suscitado dudas antes, en la comunidad científica, por lo “modesto” del beneficio observado hasta ahora y por la falta de datos públicos de los ensayos, aunque es el estudio más grande realizado hasta la fecha.
Lecanemab, como aducanumab, como gantenerumab, y como muchos otros, apunta a la misma diana terapéutica de la que hablábamos: la acumulación de la proteína beta-amiloide en el cerebro. Los ensayos de todos ellos buscan comprobar si, al evitar la acumulación de placas de proteína beta-amiloide, se retrasa la evolución del alzhéimer. Agüera advierte: “Sospecho que va a haber que cambiar de vía, porque ya deberían haber dado fruto muchos fármacos”.
Apunta el neurólogo que “se sospecha que puede que esta no sea la vía, aunque no hay evidencia todavía” para afirmarlo con rotundidad. Pero apunta que son varios laboratorios los que van a cambiar la diana, no sólo Roche. “Probablemente hay que actuar sobre varias vías”, dice. ¿Cuáles?
“También contra la inflamación. Puede que tenga un origen inflamatorio”, apunta, y explica que “ya se están probando algunos anticuerpos monoclonales” que van en esa línea. “Puede que la inflamación sea el inicio, mediada por algo que no sabemos”. Reconoce el neurólogo que en el alzhéimer se desconoce el origen todavía: “no sabemos cuál es”.
Explica el neurólogo que ya se está buscando otra causa, otro origen, otra explicación a esta enfermedad, al margen de la teoría dominante. “Se plantea que quizá no sea la beta-amiloide, sino algo que ocurre antes”. El estudio publicado en octubre, por ejemplo, concluye que no es la formación de placas de beta-amiloide lo que causa el alzhéimer, sino la pérdida de esa proteína, la bajada de sus niveles en el cerebro. “La degeneración es un proceso de pérdida".
Incluso, explica Agüera, se está planteando la hipótesis de que “puede que sea al revés, que la beta-amiloide sea una forma del organismo de defenderse de un proceso inflamatorio, o de algo tóxico”. Asegura, de hecho, que ya se están realizando ensayos para explorar la vía antiinflamatoria.
“Se está sugiriendo que sea un mecanismo de defensa, y la estamos investigando como culpable, cuando puede ser el mecanismo con el que se defiende el cuerpo”. ¿De qué se defiende? “No lo sabemos”.
“Lo que está claro es que en las autopsias de los pacientes se ven esas placas, y esos depósitos de tau" (que también pueden indicar el deterioro cognitivo, pero aparecen en un estado más avanzado de la enfermedad). "Y cuando juntas esas dos cosas ves que ese paciente tenía alzheimer. Pero eso no significa que esa sea la causa, no sabes cuál fue el inicio”, advierte Agüera.
Lo que está claro también es que, en las últimas dos décadas, ninguna compañía ha sido capaz de presentar ningún medicamento específico para el alzhéimer que muestre beneficios contundentes. Y cada día parece menos claro, advierte el neurólogo, que vaya a conseguirse sólo por esta vía.