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La principal tesis sobre la causa del alzhéimer, de nuevo, cuestionada. La teoría de que el alzhéimer está causado por la acumulación de placas de la proteína beta-amiloide en el cerebro ha guiado la búsqueda de una cura para esta enfermedad durante décadas. Sin éxito de momento. Un nuevo ensayo cuestiona que este sea el enfoque correcto.
Controlar la formación de esas placas es lo que ha servido de base en los ensayos de la gran mayoría de los fármacos investigados. Pero en los últimos tiempos, se están abriendo nuevas dianas terapéuticas y numerosos científicos han cuestionado esa teoría, que además se asentaba en un estudio que ahora sabemos que estuvo plagado de irregularidades.
El estudio del que les hablamos, publicado el pasado día 4 de octubre en Journal of Alzheimer’s Disease, concluye que no son las placas de beta-amiloide lo que causa el alzhéimer, sino la pérdida de esa proteína, la bajada de sus niveles en el cerebro.
“Vimos que las personas que ya acumulan placas en sus cerebros y que son capaces de generar altos niveles de beta-amiloide soluble tienen un menor riesgo de desarrollar demencia en un lapso de tres años”, asegura en esa revista Alberto J. Espay, uno de los autores del estudio.
Su estudio comprobó que, con un nivel inicial de beta amiloide soluble en el cerebro superior a 270 picogramos por mililitro, las personas pueden permanecer cognitivamente normales, independientemente de la cantidad de placas de amiloide en sus cerebros.
"Es muy lógico -si uno deja a un lado los prejuicios que hemos creado durante demasiado tiempo- que un proceso de neurodegeneración sea causado por algo que perdemos, beta-amiloide, en lugar de por algo que ganamos, placas de amiloide", explica el profesor de Neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati (EE.UU.). “La degeneración es un proceso de pérdida, y lo que perdemos resulta ser mucho más importante”.
Durante los últimos cien años ha habido consenso en que el alzhéimer estaba causado por la acumulación de placas amiloides en el cerebro. Pero Espay y su equipo plantearon la hipótesis de que las placas no son la causa en sí. Plantean que los niveles de beta-amiloide soluble en el cerebro disminuyen al acumularse en las placas. El problema no son las placas en sí, sino la disminución de la proteína soluble en el cerebro.
Esa proteína disminuye bajo situaciones de estrés biológico, metabólico o infeccioso, y se transforma en placas amiloides. Pero los investigadores ya habían detectado algo paradójico. "La paradoja es que "muchos de nosotros acumulamos placas en el cerebro a medida que envejecemos, pero muy pocos, aun con placas, desarrollamos demencia".
A pesar de lo cual, advierte, “las placas siguen siendo el centro de nuestra atención en lo que respecta al desarrollo de biomarcadores y a las estrategias terapéuticas”.
Esto es algo que viene llamando la atención de varios investigadores, desde hace tiempo. Hace ahora un mes, por ejemplo, investigadores españoles nos contaban que el problema de los ensayos actuales en alzhéimer es que muchos de los que participan son “pacientes que se cree que van a desarrollar alzhéimer pero que después no lo desarrollan”.
Y que eso ocurre, entre otras cosas, porque se está viendo que “esa proteína también se acumula en el envejecimiento saludable, por ejemplo”, advertía Marta Barrachina, especialista en enfermedades neurodegenerativas. “El hecho de tener beta-amiloide acumulado no siempre significa que evoluciones a enfermedad de alzhéimer”.
La investigadora explicaba que, por eso, ahora se está ampliando el enfoque y se está invirtiendo en proyectos “que tratan de buscar otras dianas terapéuticas”.
Lo que ha hecho Espay, junto con Andrea Sturchio, del Departamento de Neurociencia Clínica del Instituto Karolinska de Suecia, es analizar los niveles de beta-amiloide en un grupo de pacientes con mutaciones que les hacen más proclives a desarrollar placas amiloides en el cerebro, es decir, más propensos a desarrollar alzhéimer.
Y lo que vieron es lo mismo que ya habían visto en estudios anteriores con población general. Que, al margen de la acumulación de placas en el cerebro, las personas con altos niveles de beta-amiloide soluble eran cognitivamente normales, mientras que aquellas con niveles bajos de esa proteína tenían más probabilidades de sufrir deterioro cognitivo.
La proteína beta-amiloide funciona en forma soluble en el cerebro, pero hay veces que se endurece y forma esas placas amiloides. Sturchio subraya que muchos de los ensayos de estos años se han centrado en reducir las placas amiloides en el cerebro. Y algunos lo han conseguido, pero no por ello han tenido éxito como tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Es más, la mayoría de los pacientes tuvieron peores resultados en los ensayos que les redujeron los niveles de beta-amiloide soluble en el cerebro. “Creo que esta es la mejor prueba de que reducir el nivel soluble de la proteína puede ser tóxico”, advierte Sturchio en Journal of Alzheimer’s Disease.
Sus conclusiones suponen una nueva vuelta de tuerca a la teoría dominante hasta ahora en la investigación del alzhéimer. Los investigadores estudian ahora si aumentar los niveles de beta-amiloide soluble en el cerebro puede ser una terapia beneficiosa para los pacientes con alzhéimer. Asegurándose, eso sí, de que aumentar los niveles de esa proteína no suponga que se conviertan en placas amiloides.
A la vez, tratan de comprender el origen de la enfermedad: qué es lo que hace que los niveles de beta amiloide soluble disminuyan. Si es un virus, una toxina, una nanopartícula, un proceso biológico o genético... Y van más allá, incluso. Porque creen que sus hallazgos pueden ser extrapolables a otras enfermedades neurodegenerativas.
En la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, una proteína soluble normal en el cerebro llamada alfa-sinucleína puede endurecerse en un depósito llamado cuerpo de Lewy. Los investigadores plantean ahora la hipótesis de que el párkinson no esté causado por la acumulación de cuerpos de Lewy en el cerebro, sino más bien por una disminución en los niveles de alfa-sinucleína soluble.
“Creemos que lo que puede ser más importante en todas las enfermedades degenerativas es la pérdida de proteínas normales, en vez de una fracción de proteínas anormales”, explica Espay. “El efecto neto es una pérdida, no una ganancia, de proteínas, ya que el cerebro va encogiéndose a medida que avanzan estas enfermedades”.