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Hace más de 20 años que se investigan fármacos contra el alzhéimer, con multitud de ensayos clínicos en marcha en todo el mundo. Sin éxito, de momento. ¿Por qué? Entre otras cosas, porque “está fallando la selección de los pacientes” que participan en esos ensayos. Así de simple y de rotundo. “Actualmente, existe un infradiagnóstico de la enfermedad, y se suele hacer en la fase moderada, con un retraso de entre 12 y 24 meses, una vez han aparecido los síntomas". Lo explica Marta Barrachina, doctora en Bioquímica y especialista en enfermedades neurodegenerativas.
¿El alzhéimer se está diagnosticando demasiado tarde? Sí. ¿Cómo poder detectarlo antes? Es lo que se plantearon, y lo que tratan de lograr, Barrachina y su equipo del Instituto de Investigación Biomédica Bellvitge (IDIBELL). Llevan años ensayando el que, esperan, se convertirá en el “primer test epigenético de diagnóstico precoz del alzhéimer”. Trabajan para que llegue al mercado a finales de 2023.
El test servirá, sobre todo, a los neurólogos que ven a pacientes con “primeras quejas de memoria”, que se pueden dar a partir de los 50 o 55 años y pueden ser –o no- señales de un alzhéimer incipiente. Es ahí donde será clave: para detectar a los pacientes que tengan elevadas probabilidades de desarrollarlo. Porque en el alzhéimer, “puedes estar más de 20 años con la enfermedad sin tener ningún síntoma”, por lo que puede que, cuando por fin llegue el diagnóstico, sea demasiado tarde.
Pero no hablamos de un test de uso común para la población, como los que estamos usando para la covid por ejemplo. El test será útil para el propio paciente pero también, y sobre todo, para médicos y farmacéuticas. “Servirá para seleccionar mejor qué pacientes entran en los ensayos clínicos y tener los pacientes correctos para poder demostrar la eficacia de los fármacos que están en estudio”. Porque si los fármacos se ensayan con los pacientes adecuados, tendrán más probabilidades de éxito. Es decir, será importante para "lograr fármacos curativos".
Y “en el momento en que haya un fármaco en el mercado, el neurólogo ya puede promover una terapia preventiva con esos pacientes”, advierte Barrachina. Es decir, si mejora el diagnóstico, mejoran los ensayos, y si de ellos salen fármacos, se podrán usar con esos mismos pacientes. Hablamos con ella para saber cómo funciona el test y cuándo estará disponible.
La investigadora es, además, fundadora de la biotecnológica catalana ‘ADmit Therapeutics’, con la que están desarrollando el test. No es el único que diagnostica el alzhéimer a partir de muestras de sangre, pero los que hay hasta ahora no valen para hacer detección precoz, porque lo diagnostican en fases ya avanzadas. El suyo sí valdría, e introduce una novedad: unos marcadores epigenéticos. ¿De qué hablamos con esto? “Hablamos de modificaciones químicas de unas regiones concretas del ADN”, explica Barrachina.
La epigenética estudia estos cambios químicos en el ADN, porque pueden estar en el origen de ciertas enfermedades. Hace seis años que Barrachina y su equipo identificaron ciertos biomarcadores que aparecían en etapas iniciales del alzhéimer. Primero los descubrieron post-mortem, estudiando a pacientes ya fallecidos. Después, empezaron a estudiar “muestras de sangre de pacientes con quejas de memoria”, personas que acuden al neurólogo por pequeñas pérdidas de memoria que pueden ser señal de algo más.
Para el paciente, este test supone un simple análisis de sangre, que se procesa en el laboratorio, como cualquier otro. Pero en este, se extrae la sangre, se secuencia el ADN y se miran esos biomarcadores concretos. El resultado que le dan es “un porcentaje de progresión a enfermedad de alzhéimer”. Es decir, “la probabilidad de tener alzhéimer”.
¿Pero cómo la calculan? “Con los biomarcadores no basta, han de ser analizados con un algoritmo predictivo, que es el que te da esa probabilidad de alzhéimer”, explica. Ellos han creado ese algoritmo, “que se alimenta de esos marcadores epigenéticos que están modificados”.
Lo interesante de sus ensayos es que hacen un seguimiento clínico de los pacientes, durante años. Si la persona acaba desarrollando alzhéimer, cuando vuelven atrás y analizan la sangre de las primeras veces que visitó al neurólogo, todo cuadra.
Comenzaron los ensayos en el Hospital de Bellvitge en el año 2015. “Desde entonces, hay algunos pacientes que han evolucionado a alzhéimer y otros que no”, explica la investigadora. El año pasado, ampliaron los ensayos a más hospitales y desde entonces tienen acceso a muestras de sangre de biobancos, es decir, a muestras de pacientes reclutados desde hace más de 15 años. Esto es importante, porque pueden ir más atrás en el tiempo, buscar esos biomarcadores en esas muestras de hace 15 años.
“Tenemos muestras de pacientes desde 2006. Y tenemos a los pacientes en 2022. Y sabemos lo que ha pasado en este tiempo, los que han evolucionado a alzhéimer y los que no. Podemos comparar las muestras de sangre de las primeras visitas al neurólogo, de ese primer mes, entre los que han evolucionado a alzhéimer y los que no”.
De momento, este test lo han ensayado ya con 350 pacientes. Con “resultados prometedores”, asegura Barrachina. Y ahora están en fase de ampliar los ensayos, quieren aumentar hasta 750 pacientes. Con el mismo objetivo: conseguir “optimizar la selección de pacientes”.
Porque este test se utilizará “en las unidades de neurología y por parte de las farmacéuticas, para seleccionar mejor qué pacientes entran en los ensayos clínicos". Esto es clave para poder avanzar en una cura de la enfermedad.
Explica Barrachina que el problema de los ensayos actuales es que muchos de los que participan son “pacientes en fases avanzadas de la enfermedad, o pacientes que se cree que van a desarrollar alzhéimer pero que después no lo desarrollan”. ¿Por qué? Porque para seleccionarlos “se están utilizando herramientas que generan muchos falsos positivos”. Y esto genera mucha confusión de datos en los ensayos.
De momento, casi todos se están centrando en estudiar la presencia de B-amiloide, una proteína que se acumula en el cerebro, porque la gran mayoría de los pacientes con alzhéimer la tienen ahí. “Pero esa proteína también se acumula en el envejecimiento saludable, por ejemplo”, advierte la investigadora. Por eso, ahora se está ampliando el enfoque y se está invirtiendo en proyectos distintos, “que tratan de buscar otras dianas terapéuticas”. En su caso, son esos marcadores epigenéticos.
Barrachina explica que este test “será una herramienta más, para que el neurólogo haga un diagnóstico más preciso”. Pero es que de ése diagnóstico más preciso pueden salir, en el futuro, mejores ensayos clínicos y mejores fármacos.