“Desde el primer momento supimos que era un caso absolutamente único”, advierte Miguel Urioste, jefe de la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO hasta su jubilación, el pasado enero. Urioste se refiere a la mujer que ha desarrollado nada menos que 12 tumores, cinco de ellos malignos, en menos de 40 años de vida. Tiene 36 años, y ahora mismo está “totalmente sana”, pero los médicos no se explican cómo está viva.

“No entendemos aún cómo pudo desarrollarse durante su etapa embrionaria, ni cómo ha podido superar todas esas patologías”, dice Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer del CNIO. El primer tumor apareció cuando tenía dos años, y el último con 27. “Lleva nueve años sin ningún tumor”, asegura Urioste en declaraciones a NIUS.

¿Por qué ha dejado de desarrollarlos? “No lo sabemos”, confiesa el médico. ¿Va a desarrollar más tumores? “No lo sabemos”, insiste. “Es un caso único, estamos aprendiendo”. Con sus antecedentes, “no tienes por qué pensar que el proceso pudiera frenar, pero el hecho es que lleva nueve años libre de tumores”. El caso de esta mujer abre muchas incógnitas. Médicos y científicos han resuelto algunas de ellas, pero siguen trabajando para resolver otras.

La mujer, de la que no ha trascendido su identidad ni apenas detalles de su vida, llegó a la consulta del doctor Urioste en la Unidad de Cáncer Familiar del CNIO, en Madrid, tras ser remitida desde un hospital de otra provincia. “Yo la exploro, y veo que tiene un fenotipo muy llamativo y una susceptibilidad al cáncer muy elevada”.

La mujer tenía “una alteración del desarrollo y del crecimiento, una cabeza pequeña, una talla baja, la mandíbula muy pequeña, un cuadro dermatológico muy llamativo”. El médico explica que “este tipo de cosas no suelen estar asociadas al cáncer hereditario, no suele haber este tipo de alteraciones”. Además, Urioste constata que "la mujer es totalmente autónoma", que no tiene discapacidad intelectual, y es "otra cosa que llama la atención" en este caso.

Médico y paciente hablan, ella le cuenta su historia, su vida con 12 tumores: cada uno en una parte diferente del organismo, cada uno de tipo distinto, algunos coincidieron en el tiempo, otros no. Urioste le toma una muestra de sangre para estudiar los genes que suelen estar implicados en el cáncer hereditario. Pero el médico ya sabía el resultado antes de tenerlo, ya lo intuía: no se detectó ninguna alteración. Porque “su cuadro clínico no es de ninguno de los síndromes que conocemos, esta chica no encajaba en ninguno de ellos”.

Pasaron entonces a analizar su genoma, todos sus genes, “y ahí es cuando vemos esa mutación en ese gen MAD1L1, es cuando nos damos cuenta de que estamos ante algo totalmente nuevo, no descrito”, explica Urioste.

Médicos y científicos sabían que cuando hay mutaciones en las dos copias de ese gen -que es esencial en el proceso de división y proliferación celular- el embrión muere. Es algo que ya se había visto en ratones. “No podíamos ni sospechar que un ser humano vivo en edad adulta pudiera tenerlas”.

Para asombro de Urioste y su equipo, la mujer tenía ambas copias mutadas, y ha sobrevivido. “No entendemos cómo ha escapado a esa supuesta letalidad embrionaria”, confiesa.

A partir de ahí, los investigadores del CNIO analizaron las mutaciones detectadas y concluyeron que provocan alteraciones en el número de cromosomas de las células. De ahí esa proliferación de tumores. Pero en este caso, había algo más. “El caso es extremadamente raro, nunca se ha descrito antes una persona que tenga esas mutaciones en este gen con pérdida de función en las dos copias”, explica a NIUS Carolina Villaroya-Beltri, investigadora del CNIO y primera firmante del estudio, que se acaba de publicar.

Esas mutaciones son las que generan ese número erróneo de cromosomas en las células, lo que se denomina aneuploidía, que es una característica frecuente de los tumores humanos. Pero las que han visto en esta mujer "inducen un nuevo síndrome de aneuploidía con alta susceptibilidad tumoral", explican los investigadores en el estudio. “Su caso es más severo de lo hallado hasta ahora”, asegura Urioste.

Para estudiarlo a fondo, los científicos utilizaron una tecnología novedosa: el análisis de células únicas, que aporta una cantidad de información impensable hace solo unos años. “Consiste en separar las células de la muestra de sangre y analizar la expresión génica de todos los genes célula a célula, para saber qué está pasando exactamente en cada célula” y cuáles son las consecuencias de esos cambios en la persona.

Esto abre “un camino para detectar células con potencial tumoral con mucha antelación a las pruebas clínicas y al diagnóstico por imagen”, asegura Malumbres. De hecho, a raíz de este caso, los investigadores del CNIO proponen que esta tecnología pueda utilizarse para identificar esas células potencialmente cancerígenas mucho antes de que aparezcan síntomas.

Una de las cosas que más sorprendió a Urioste y a los demás investigadores del CNIO implicados en este caso es que los cinco cánceres agresivos desarrollados desaparecieron con relativa facilidad. Es decir, que lo insólito no son sólo las mutaciones genéticas que presentaba esta mujer sino, además, la respuesta inmune que generó su organismo para combatir todos esos tumores.

“Las mutaciones que tiene hace que produzca células con un numero erróneo de cromosomas, pero su sistema inmune reacciona contra esas células y está activado de forma crónica. Pensamos que esta respuesta inmune específica es la que le ha ayudado a sobrevivir”, explica Villaroya.

“Esa respuesta inmune es insólita, es la primera vez que se describe”, advierte la investigadora. “Su sistema inmune está muy activo todo el tiempo, no es normal, ocurre en personas que tienen infecciones crónicas, con un estímulo constante. Pero en este caso son sus propias células las que están activándolo, dando la alerta de que algo no está funcionando”.

La hipótesis del equipo del CNIO es “que la producción constante de células con alteraciones ha generado en la paciente una respuesta defensiva crónica contra ellas, y eso ayuda a que los tumores desaparezcan”. Pero entender bien ese mecanismo de respuesta es importante de cara al futuro, porque puede ayudar a “estimular la respuesta inmune frente a un proceso cancerígeno" y "abrir nuevas opciones terapéuticas” para otros casos. "Potenciando su respuesta inmune les ayudaríamos a frenar el desarrollo tumoral”, explica Malumbres. El 70% de los tumores humanos tienen células con un número de cromosomas anómalo.

Pero si volvemos a cómo empezó todo, volvemos a la Unidad de Cáncer Familiar del CNIO. Y ahí, no sólo era importante estudiar el caso concreto de esta mujer, sino a toda su familia. Así que analizaron a todos sus miembros hasta la generación de los abuelos. Padres, hermanos, tíos… ¿Y qué vieron?

Que ella tiene alteradas las dos copias del gen MAD1L1 y que “una copia la ha heredado de su madre y otra de su padre”. Y lo que tampoco se sabe, explica Urioste, “es si ser portador de una única copia alterada confiere algún riesgo de cáncer o no”. Sería el caso de la madre y del padre.

¿Hay más miembros en su familia que tienen una copia alterada de ese gen? “Varios”, afirma el médico. “Pero todavía no han desarrollado cáncer”. ¿Lo desarrollarán? “No se sabe”. Y no se sabe porque “este gen, en humanos, no se ha investigado nunca. Este es el primer caso comunicado de mutaciones bialélicas en este gen”, subraya Urioste.

El ex director de la Unidad de Cáncer Familiar asegura que mantiene un “contacto estrecho con la familia”. Explica que “a nivel clínico estamos haciendo un seguimiento estrecho de la paciente, y a nivel investigación vamos a seguir trabajando en todas estas dudas que nos han quedado”. Tras haber superado esos 12 tumores, cinco de ellos malignos, la mujer hace vida "normal", aunque "en un ambiente familiar, muy protegida".

Y Urioste advierte de algo importante: “Este caso tenía que haber sido derivado a una Unidad de Genética desde el principio. El fenotipo tenía que haber hecho sospechar a pediatra, o al endocrino… Los médicos tenían que haber sospechado que el cuadro tenía un origen genético. Y eso no ocurrió”. Si hubiera ocurrido, esta mujer no les habría llegado a ellos con 12 tumores a sus espaldas.

Pero quizá no ocurrió, apunta, porque “la especialidad de Genética no está aprobada en España, y ese es el problema”, que “hay muchísimos hospitales donde no hay nada de genética”. Explica el médico del CNIO que “eso dificulta mucho el diagnóstico de este tipo de pacientes, que pasan años de especialista en especialista”.

“Es un caso que perfectamente se podía haber diagnosticado en una Unidad de Genética muchos años antes”, advierte, "si existieran más unidades de genética". Y subraya que “el verdadero drama para estas familias es ir rebotadas de un médico a otro sin saber lo que tienen”. De ahí la importancia de las unidades de cáncer familiar, como la que él dirigía en el CNIO.

Explica Urioste que todos los grandes hospitales tienen este tipo de unidades, pero casi todos los casos que atienden son cáncer de mama y de colon, más del 80% de los que les llegan. Pero el otro 20%, subraya, es igual de importante a nivel individual. “En el otro 20% es donde entraría el caso de esta mujer”.