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Cuando las células están estresadas, las alarmas químicas se disparan, poniendo en marcha una oleada de actividad que protege a los actores más importantes de la célula. Durante esta carrera, una proteína llamada Parkin se apresura a proteger las mitocondrias, las centrales eléctricas que generan energía para la célula. Ahora, investigadores del Salk (Estados Unidos) han descubierto un vínculo directo entre un sensor maestro del estrés celular y la propia Parkin. La misma vía también está relacionada con la diabetes de tipo 2 y el cáncer, lo que podría abrir una nueva vía para tratar las tres enfermedades.
"Nuestros descubrimientos representan el paso más temprano en la respuesta de alarma de Parkin que se haya encontrado nunca, ni mucho menos. Todos los demás acontecimientos bioquímicos conocidos ocurren a una hora; ahora hemos encontrado algo que ocurre en cinco minutos. Descifrar este importante paso en la forma en que las células se deshacen de las mitocondrias defectuosas tiene implicaciones para una serie de enfermedades", explica el profesor Reuben Shaw, autor principal del nuevo trabajo, que se ha publicado en la revista científica 'Science Advances'.
El trabajo de Parkin es eliminar las mitocondrias que han sido dañadas por el estrés celular para que otras nuevas puedan ocupar su lugar, un proceso llamado mitofagia. Sin embargo, la Parkin está mutada en la enfermedad de Parkinson familiar, haciendo que la proteína sea incapaz de eliminar las mitocondrias dañadas.
Mientras que los científicos han sabido por algún tiempo que Parkin de alguna manera percibe el estrés mitocondrial e inicia el proceso de mitofagia, nadie entendía exactamente cómo Parkin percibía primero los problemas con las mitocondrias -Parkin de alguna manera sabía que debía migrar a las mitocondrias después del daño mitocondrial, pero no había ninguna señal conocida para Parkin hasta después de que llegara allí.
Los investigadores empezaron a buscar proteínas relacionadas con la autofagia activadas directamente por ULK1. Examinaron unas 50 proteínas diferentes y esperaban que un 10 por ciento de ellas encajaran. Se sorprendieron cuando Parkin encabezó la lista. Las vías bioquímicas suelen ser muy enrevesadas, con hasta 50 participantes, cada uno de los cuales activa al siguiente. Descubrir que un proceso tan importante como la mitofagia es iniciado por sólo tres participantes (primero la AMPK, luego la ULK1 y después la Parkin) fue tan sorprendente que Shaw apenas podía creerlo.
Para confirmar que los hallazgos eran correctos, el equipo utilizó la espectrometría de masas para revelar con exactitud dónde ULK1 unía un grupo fosfato a Parkin. Descubrieron que se encontraba en una nueva región que otros investigadores habían descubierto recientemente que era crítica para la activación de la Parkin, pero que no sabían por qué.
A continuación, realizaron realizó estudios bioquímicos precisos para probar cada aspecto de la línea temporal y delineó qué proteínas hacían qué y dónde. La investigación comienza ahora a explicar este primer paso clave en la activación de la Parkin, que, según su hipótesis, puede servir como una señal "de aviso" de la AMPK hacia abajo en la cadena de mando a través de ULK1 a la Parkin para ir a comprobar las mitocondrias después de una primera ola de daño entrante, y, si es necesario, desencadenar la destrucción de las mitocondrias que están demasiado gravemente dañadas para recuperar la función.
Los hallazgos tienen amplias implicaciones. La AMPK, el sensor central del metabolismo celular, se activa a su vez por una proteína supresora de tumores llamada LKB1 que está implicada en varios tipos de cáncer, y se activa por un fármaco para la diabetes de tipo 2 llamado metformina.
Mientras tanto, numerosos estudios demuestran que los pacientes con diabetes que toman metformina presentan un menor riesgo tanto de cáncer como de comorbilidades de envejecimiento. De hecho, la metformina es actualmente una de las primeras terapias "antienvejecimiento" en los ensayos clínicos