Un equipo de científicos colombianos y estadounidenses presentaba la semana pasada en la revista Nature el sorprendente caso de un paciente 'resistente' al alzhéimer, algo que va suponer un paso esencial en la investigación de la enfermedad. El hombre, ya fallecido, portaba una mutación genética que conllevaba un alzhéimer temprano y a su vez, un gen que le protegía de dicha enfermedad.

"El hallazgo es excepcional. Tiene que ver con un hombre dotado con dos genes: uno que produce la enfermedad y otro que la cura”, explica Francisco Lopera, director del Grupo de Neurociencias de la Universidad de Antioquía y coautor del estudio. Una eminencia en el campo del alzhéimer ya que lleva más de 40 años estudiándolo. Y la vida le ha mostrado el camino. Como él mismo admite lleno de energía, “ha sido la naturaleza la que nos ha puesto el problema y la solución delante, ahora solo hay que encontrar el tratamiento adecuado para acabar con esta enfermedad".

Francisco Lopera, (Aragón, Antioquia, 72 años), ganador del prestigioso premio Bengt Winblad Lifetime Achievement por su lucha contra el alzhéimer, se sienta puntual a la videoconferencia que ha concedido a NIUS. Su entusiasmo se transmite en cada palabra que pronuncia. Este descubrimiento le ha hecho tener todavía más esperanza y asegura que, aunque no nos vamos a levantar un día con la cura del alzhéimer, en los próximos cinco años se va a conseguir mejorar los tratamientos tanto, que se logrará retrasar la enfermedad 30 años.

Pregunta. Un hallazgo sorprendente y esperanzador ¿En qué consiste?

Respuesta. El hombre era originario de la región de Antioquia (Colombia), donde 1.200 personas portan esa mutación, conocida como E280A o Paisa que acarrea un alzhéimer temprano: pérdidas de memoria súbitas a los 44 años, un alzhéimer precoz a los 49 y fallecer a los 60 años. Sin embargo, este hombre no padeció deterioro cognitivo hasta los 67, su alzhéimer no comenzó hasta los 72 y falleció todavía en óptimas condiciones, a los 74.

P. ¿Se conocía la existencia de este hombre cuando estaba vivo?

R. Si. Tuvimos la suerte de conocerlo a los 67 años, y no tenía ni demencia, ni deterioro cognitivo, solo presentaba falta de memoria en algunas palabras. Al ver que era portador de la mutación Paisa y estaba vivo y sano a los 67, dedujimos que tenía que ser un ser protegido. De lo contrario, tendría que estar muerto. Le propusimos ir a Boston para hacerle unas pruebas. Allí se hallaron placas de beta amiloide, una proteína que se amontona entre las neuronas, como es habitual en los enfermos de alzhéimer. También aparecían ovillos de tau -proteína que se acumula dentro de las células cerebrales de estos pacientes- en la corteza entorrinal, una de las primeras áreas afectadas por el alzhéimer. Ese área era justo la que estaba protegida. También vimos que tenía una alteración en el gen Reelin, que codifica la proteína reelina, y que tiene un papel fundamental en la regulación del desarrollo de las células cerebrales. Nos pareció que esta mutación genética tenía que ser la responsable de la protección, durante 26 años, de los síntomas de la enfermedad.

P. Ante esto, ¿se pudieron hacer pruebas para comprobar lo grande del hallazgo?

R. Pudimos hacer pruebas con ratones que tenían alzhéimer, y al inocularles lo que tenía el gen Reelin, el ratón se protegía del alzhéimer. Luego, se confirmó que ese gen era el responsable de que el alzhéimer no se hubiera desarrollado a la misma velocidad en ese paciente. Al morir, su familia donó el cerebro a la ciencia para poder investigar más.

P. Pero ¿no es el primer caso?

R. No, es la segunda vez que una persona con la mutación E280A no padece un alzhéimer temprano. Aliria Rosa Piedrahita de Villegas fue la primera. La mujer, que murió de un cáncer en 2020 a los 79 años en Medellín (Colombia), había conseguido no padecer alzhéimer hasta 30 años después de lo previsible. Llegó a los 70 años sin manifestar síntomas, pese a portar la mutación Paisa. En su caso, la mujer portaba también la mutación APOE 3 Christchurch, que la protegía de la enfermedad.

P. ¿Qué diferencia hay entre los dos pacientes?

R. Son dos casos excepcionales y extraordinarios. Similares con algunas diferencias que aportan más luz a la investigación contra esta enfermedad. Los dos eran portadores del gen de causalidad Paisa y a ambos le empezó la enfermedad 26- 30 años después de lo esperado. Ambas personas tenían mucho amiloide —una de las basuras que se depositan en el cerebro con la enfermedad—, pero estaban protegidas de la proteína tau —también dañina. Lo que les diferencia es lo que les protegía. Ella tenía una mutación protectora homocigota para el gen APOE 3 Christchurch, y él, heterocigoto para el gen Reele. Lo realmente interesante es que la mutación de ella era pérdida de función del gen y la de él una ganancia de función del gen. Y ambas tenían el mismo efecto. Impedir que la proteína tau se riegue por todo el cerebro y lo destruya. Ambos casos protegen el cerebro. En el caso de ella tenía una protección de todo el cerebro, pero en el de él era una protección mas focalizada en una zona del cerebro clave y critica para el desarrollo de la enfermedad. Son dos maneras de poder encontrar una solución. Por eso, decimos que ella era resistente y él resiliente frente al alzhéimer.

P. Luego, este descubrimiento, ¿acorta el camino para un tratamiento?

R. Exacto, se acorta el camino. Con ella aprendimos; no te tienes que preocupar por la amiloidosis, preocúpate por la proteína tau, y con él aprendimos, incluso no te preocupes por toda la taupatía de todo el cerebro sino solo por la de la corteza entorrinal (está localizada en el lóbulo temporal medio y se relaciona con la memoria y la orientación y es donde se desarrollan los primeros indicios de la enfermedad del alzhéimer).

P. ¿Estamos muy cerca?

R. No lo sabemos, pero esto genera esperanzas y mucho trabajo por delante. Aunque no nos vamos a levantar un día con la cura del alzhéimer, en los próximos cinco años se va a conseguir mejorar los tratamientos tanto, que se logrará retrasar la enfermedad 30 años. Creo que en cinco años tendremos resultados con productos mucho más efectivos contra esta enfermedad.

P. ¿Y cómo se ha llegado hasta aquí? ¿Cómo empezó esta investigación a este grupo de población en Yarumal, hace 40 años que le ha llevado a dar con estos dos pacientes "protegidos"?

R. Todo empezó en mi año de residencia. Conocí a un señor que me llamó la atención que siendo tan joven tuviera alzhéimer de tipo precoz y, además familiar. Así que, decidí viajar a su pueblo, entrevistar a sus mayores, conocer el origen y reconstruir la historia de esa familia. Descubrí que tenían un alzhéimer hereditario. Eso se repitió en varios municipios de Antioquia y nos dimos cuenta de que había un efecto fundador. Ahora sabemos que hay 1.200 personas vivas —entre 6.000 herederos— que padecen alzhéimer precoz. La mutación que se descubrió es de origen europeo.

P. ¿Se sabe quién fue el paciente cero? ¿Cómo llegó la enfermedad hasta Antioquia (Colombia) y cuándo ocurrió?

R. Los portadores de la mutación Paisa, comparten un fragmento del genoma con los europeos pero, los no portadores no lo comparten luego la mutación, está claro, que viene de Europa, aunque no se sabe exactamente de dónde ya que no se han encontrado personas con esa mutación en ningún sitio concreto. Esto fue hace 450 años, hace 18 generaciones más o menos. 

P. ¿Se intuye ya las posibles vías de aplicación de este descubrimiento en tratamientos concretos?

R. Estos dos casos, que reseñan más de 20 años en el retraso de los síntomas de la enfermedad, podrían conducir a la implementación de terapias genéticas o farmacéuticas que logren efectos similares en los portadores de la mutación. Se podría hallar una terapia curativa, que retrase mucho la enfermedad —incluso hasta edades en las que la persona esté a punto de morir—, y la otra posibilidad es crear un medicamento.

P. ¿Cómo se harían las terapias génicas y el medicamento farmacológico que menciona?

R. A estos dos seres humanos la naturaleza los dotó con la enfermedad y la solución. Para hacerlo hay dos maneras: recopilar información genética protectora, introducir un virus vector, y producir una infección en personas que tienen riesgo de alzhéimer. Solo que al final no sería una infección, sino un procedimiento para retrasar los síntomas por 25 o 30 años. La otra opción es desarrollar un medicamento que imite la mutación protectora en el cerebro y así sea capaz de retrasar los síntomas.

P. ¿Tiene que haber más pacientes como ellos?

R. Claro que tiene que haberlos, ahora hay que encontrarlos. Nos los hemos buscado. Durante 40 años no habíamos buscado en los más ancianos y nos dedicamos a estudiar a los más jóvenes. Ahora nos damos cuenta de que en los mayores puede estar la respuesta. Necesitamos todavía dos o tres años de trabajo para validar que el gen de él, Reelin, es protector de verdad. En el mundo hay 50 millones de personas con demencia, se estima que para 2050 habrá más de 140 millones. El 40% de las demencias se pueden prevenir con 12 factores claves dentro de las políticas de Salud Pública -- sedentarismo, depresión, polución aire, tabaquismo, alcoholismo--. Pero el otro 60% son producidos por factores no modificables, entre comillas, y estos dos casos nos enseñan que esto también es modificable porque estos dos casos estaban dentro de este 60%. Estos dos seres extraordinarios dan una esperanza.