El oncólogo que va a probar en España un nuevo fármaco contra el cáncer en niños: "Sustituiría a la quimioterapia"

Se trata del cáncer cerebral infantil más común, el glioma pediátrico de bajo grado recurrente. No es el tumor más letal ni el que más casos presenta, pero sí uno de los que más preocupan ya que puede producir importantes efectos neurológicos como pérdida de visión, estabilidad o capacidad motora. Ahora un nuevo fármaco, el tovorafenib, abre una nueva puerta a la esperanza para su tratamiento.

El medicamento se encuentra todavía en fase de ensayo clínico para saber si es o no más eficaz que las terapias ya existentes, pero si finalmente se demuestra que sí, podría sustituir a la quimioterapia, asegura Diego Plaza (Madrid, 1976). NIUS entrevista a este experto, oncólogo pediátrico del Servicio de Hemato-oncología pediátrica del Hospital de La Paz. Uno de los centros de referencia en España que va a participar en los ensayos clínicos del nuevo medicamento. Los avances en los últimos años están siendo "brutales", asegura Diego Plaza, aunque él prefiere apostar por la prudencia, porque también hay que entender, recuerda, que en ocasiones la enfermedad no cursa como se esperaba y las terapias no son eficaces.

Historias sin final feliz que "marcan y entristecen", reconoce el doctor, aunque afortunadamente, subraya, en pediatría, la mayoría de las veces, estas enfermedades cursan bien. Un escenario con resultado incierto al que Diego Plaza se enfrenta todos los días desde hace ya casi dos décadas.

Pregunta: ¿Qué es el glioma pediátrico de bajo grado?

Respuesta: Se trata de una enfermedad muy importante porque es muy frecuente y puede comprometer la función neurológica. Tiene una incidencia aproximada de tres casos por cada 100 000 niños. En España se diagnostican entre 80 y 100 casos nuevos al año. Es verdad que hoy en día tiene poca amenaza vital, pero puede afectar a distintas áreas del cerebro y puede producir, por ejemplo, problemas visuales. El glioma no es como otros cánceres pediátricos más agresivos que comprometen la vida del paciente. De hecho, si este tumor no pone en riesgo las funciones neurológicas, no se trata, solo se sigue muy de cerca su evolución. Por ello, en ocasiones, la cuestión más importante es decidir cuándo intervenir porque muestra un crecimiento significativo o tiene afectación neurológica.

En ocasiones estos gliomas tienden por sí mismos a la involución y a adoptar un estado inerte, por lo que no presenten más problemas. Así que las nuevas terapias, a priori, resultan muy atractivas para las familias, pero también hay que saber que todo lo nuevo es necesariamente mejor. Hay que contextualizarlo. Hay gliomas que se operan y ya está, hay otros en los que se da quimioterapia, y otros en los que no se interviene y solo se vigila. Depende de muchas cosas, también de la edad del niño. Es una enfermedad muy compleja y el objetivo de los tratamientos al final va encaminado a prevenir el daño neurológico.

P. ¿Cómo se trata?

R. Históricamente se ha tratado con quimioterapia. Existen varias líneas de tratamiento clásicas, pero no se ha visto superioridad de una respecto a otra. Los grupos internacionales han intentado elaborar protocolos específicos que sirvieran para establecer la eficacia verdadera de los tratamientos. En este contexto, fue cuando empezamos a escuchar hablar del tovorafenib.

P. ¿Y qué es el tovorafenib?

R. Hasta ahora existían moléculas o fármacos parecidos al tovorafenib. Lo que ocurría con estas medicaciones es que actuaban sobre mutaciones concretas o específicas. El tovorafenib, en cambio, parece que es capaz de actuar sobre las distintas mutaciones del mismo gen conocido como BRAF, un gen que muta con mucha frecuencia en los gliomas pediátricos. El tovorafenib supone una ventaja respecto a la terapia dirigida, la terapia biológica, que ya teníamos, porque con él se puede hacer frente a las distintas mutaciones que este gen plantea.

Los resultados preliminares del ensayo inicial en fase 2 del tovorafenib son bastante alentadores. Es verdad que es un resultado que tiene todavía poca vida y hay que ver que se mantiene en el tiempo, pero en un principio, en un 65% el tovorafenib presenta algún tipo de respuesta, es decir, el fármaco es capaz de disminuir el tumor. Además, y lo que es todavía más importante, presenta un 90% de beneficio clínico. Es decir, estabiliza la enfermedad, lo que previene el daño neurológico, que es el objetivo principal de los neuro-oncólogos cuando tratamos el glioma de bajo grado pediátrico.

P. ¿Cuáles son los siguientes pasos a seguir para que este tratamiento se convierta en una realidad?

R. Los resultados de los ensayos con tovorafenib son muy buenos. Lo que hay que demostrar ahora es su verdadera superioridad con respecto a las terapias previas. Hay que comparar la eficacia del tovorafenib con las terapias más clásicas, las quimioterapias de baja intensidad, para, efectivamente, poder demostrar de la forma más científicamente posible si es superior o no.

La idea es introducir este fármaco no solo en los gliomas en recidiva, cuando el tumor reaparece, sino también cuando el glioma se detecta por primera vez, en las llamadas primeras líneas. Hay que demostrar que el tovorafenib es eficaz también cuando el tumor debuta. Así si este medicamento se demuestra superior, sustituiría la quimioterapia.

P. ¿Cuáles son los beneficios potenciales del tovorafenib?

R. Uno de ellos es el perfil de toxicidad. Los efectos secundarios que se han descrito, aunque presentes, como en todo fármaco, son poco relevantes como alteraciones cutáneas y poco más. Con respecto a la quimioterapia eso es una ventaja potencial, a pesar de que en el glioma de bajo grado se da una quimioterapia de baja intensidad.

Otra es la forma de administración, porque en estos casos, la quimioterapia se tiene que administrar por vía intravenosa, mientras que este fármaco se pude tomar por vía oral en forma de jarabes o de pastillas. Esto hace que los niños no tengan que venir necesariamente al hospital a recibir el tratamiento, lo que añade comodidad.

Además, si los datos preliminares de eficacia se mantienen, hay un beneficio clínico claro, pero para hablar de ello, habría que pasar la siguiente fase, la fase 3. Hay que demostrar que es que más eficaz que la quimioterapia en algunos contextos. Para ello, la biofarmacéutica Day One está llevando a cabo un ensayo clínico global de fase 3 que evalúa el tovorafenib como terapia de primera línea para pacientes recién diagnosticados. Nosotros, el Hospital de la Paz, participaremos en ese ensayo de en el que se usará ese fármaco y se comparará con la quimioterapia convencional.

P. ¿Qué le diferencia de la quimioterapia?

R. El tovorafenib es un inhibidor de las map quinasas, una especie de cascada de moléculas que se activan unas a otras para regular el crecimiento de las células y que en el caso de los gliomas funcionan de más. Por eso se dice que el tovorafenib es un inhibidor pan map quinasas, afectando a varias posibles mutaciones. Es un medicamento de los que hoy llamamos terapias dirigidas o terapias biológicas. Es diferente a la quimioterapia tradicional. Las quimioterapias son fármacos que lo que hacen es atacar de forma inespecífica el crecimiento de las células en general, de todas ellas. En cambio, las terapias dirigidas o biológicas actúan frente a puntos concretos del crecimiento de la célula. Lo que hacen es frenar esas células que están hiperactivadas.

P. ¿Puede tener aplicación el tovorafenib para otros tumores?

R. Sí, no son muchos los tumores que tienen mutaciones en el gen BRAF, pero sí podría extenderse e investigar la efectividad del tovorafenib en otros tumores caracterizados por la misma mutación, como el melanoma. Si el tovorafenib sigue demostrando este tipo de eficacia, también se estudiará su aplicación en el melanoma, de hecho, no descarto que se esté haciendo ya.

P. ¿Se está más cerca de poder tratar el cáncer con un jarabe?

R. Bueno, el jarabe ni quita ni pone. Hay quimioterapias que ya se administran en forma de jarabe, nosotros llevamos usándola muchísimos años y que sea así, en forma de jarabe, no la hace ni mejor ni peor, ni más o menos efectiva.

El objetivo real, más que un jarabe en sí, es que curemos mejor, y curar mejor significa curar más y con menos efectos secundarios. Es cierto, y así lo estamos notando en los últimos años, que el desarrollo tecnológico ha dado saltos brutales en cuanto a estudios genéticos. Consecuentemente, la técnica que le acompaña para generar moléculas dirigidas contra esos genes que van mutando también ha avanzado muchísimo. Todo ello nos permite conocer genéticamente mucho mejor los tumores, tecnológicamente disponemos de muchísima más información y muchísimas más posibilidades de emplear fármacos nuevos.

P. ¿Y se está más cerca de poder curar mejor?

R. Yo en este sentido me declaro prudente y, más que más cerca, yo diría que tenemos más posibilidades. Lo otro, el tiempo lo dirá.

P. ¿Considera que es una cuestión de inversión, de dinero?

R. No exactamente. Hace falta inversión, pero esto es un proceso en el que yo, desde mi punto de vista, considero que lo que necesitamos es mejorar. Ojalá podamos curar el cáncer algún día, pero hoy existen enfermedades más banales que tampoco se curan en el 100% de los casos. Tenemos que tener cuidado con el lenguaje, porque este a veces crea imágenes falsas. El cáncer es una enfermedad muy seria y ojalá yo viva para ver que todo cáncer es como un catarro, pero sinceramente creo que eso no es lo más probable. El cáncer es una enfermedad grave y lo que tenemos que hacer es curarlo y manejarlo mejor. Para manejarlo mejor se necesita una asistencia integral mejor. La investigación y la asistencia son componentes inseparables, sin una o sin la otra no vamos a conseguir nada. Se necesita inversión en la investigación, en el conocimiento y desarrollo de nuevos fármacos, pero también para mejorar la asistencia y todo el sistema. El éxito depende de muchas cosas, esto es un proceso complejo y simplificarlo a un paso supone incurrir de nuevo en un error. Esto es un todo y todo tiene que estar integrado.

P. Desde que usted empezó a ejercer, hace ya 18 años, ¿cómo ha cambiado la forma de hacer frente al cáncer?

R. Yo no soy partidario de demonizar todo lo previo, estamos aquí porque las terapias previas nos han permitido llegar hasta aquí, pero la situación ha cambiado y mucho. Quizás no de forma homogénea ni en todos los cánceres por igual, pero en algunas etapas podemos curar más y mejor. Tumores que antes tratábamos con mucha dificultad, con los desarrollos tecnológicos en la propia quimioterapia y con los nuevos medicamentos biológicos, se tratan mejor. Las grandes revoluciones se van dando paso a paso y en estos años yo sí he percibido de forma concreta estos pasos.

El avance técnico en la secuenciación genética nos ha permitido disponer de muchos más datos que luego hay que tamizar y seleccionar para aplicarlos de un modo óptimo y que terminan traduciéndose en forma de nuevas terapias.

P. Hay más datos, más tratamientos disponibles, pero ¿hay también más cánceres?

R. No, en principio las incidencias durante estos años se han mantenido muy similares. En España, en la población pediátrica, se vienen registrando unos 1.000 casos cada año. No parece que la incidencia esté modificándose.