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Un equipo de investigadores ha descubierto un anticuerpo que bloquea la capacidad del virus del dengue para causar enfermedades en ratones. Este hallazgo abre la puerta a desarrollar tratamientos efectivos y diseñar una vacuna para el dengue y enfermedades similares, según publican en la revista ‘Science’.
El virus del dengue, miembro de un grupo de virus llamados flavivirus, causa de 50 a 100 millones de casos de dengue cada año, sin un tratamiento o vacuna eficaz. Otros miembros de este grupo incluyen los virus que causan el Zika, la fiebre amarilla y la fiebre del Nilo Occidental.
En este nuevo estudio, los investigadores de la Universidad de California y la Universidad de Michigan (EEUU) revelan cómo un anticuerpo llamado 2B7 neutraliza una proteína específica producida por el virus, una proteína que es clave para la capacidad del virus del dengue para replicarse y causar enfermedades.
La proteína, llamada NS1 (abreviatura de proteína no estructural 1) circula en la sangre del paciente y agrava la enfermedad al interactuar directamente con las células endoteliales, las células que forman barreras protectoras alrededor de los órganos.
Al romper las conexiones entre las células endoteliales, NS1 debilita esta barrera, aumentando la permeabilidad y contribuyendo a una mayor fuga vascular, que es el sello distintivo de la enfermedad grave del dengue. Esta permeabilidad endotelial también puede permitir que el virus cruce más fácilmente las barreras para infectar y dañar los órganos diana.
Los autores y otros investigadores habían demostrado previamente que esta proteína en sí misma puede provocar fugas en la barrera endotelial, incluso en ausencia de partículas virales infecciosas. Y en los casos de infección por el virus del dengue, cuanto más NS1 se encuentre circulando en la sangre del huésped, es probable que la infección sea más grave.
“Pensamos en las toxinas bacterianas, pero esta idea de una toxina viral es un concepto nuevo –recuerda Eva Harris, profesora de enfermedades infecciosas y vacunas en la Escuela de Salud Pública de UC Berkeley y una de las autoras principales del estudio–. Esta es realmente una proteína importante en términos de crear nuevos paradigmas con respecto a cómo pensamos sobre las proteínas virales y sus funciones en la enfermedad”.
En este último estudio los investigadores identificaron regiones específicas de la proteína que son responsables de dañar las células endoteliales: una llamada región del ala que permite que la proteína se conecte a las células huésped y otra región que desencadena eventos destructivos dentro de las células endoteliales.
Al analizar la forma precisa en que el anticuerpo 2B7 se adhiere a la proteína, encontraron que el anticuerpo es capaz de neutralizar ambas regiones, simplemente interponiéndose en el camino de la proteína. El anticuerpo se conecta a NS1 de tal manera que las regiones de las alas no pueden alcanzar las células endoteliales, evitando que la proteína se adhiera (y por lo tanto interactúe y cause daños) a las células endoteliales.
“Este enfoque colaborativo nos brinda una gran comprensión para comprender la biología de esta proteína, sus interacciones con las células y su patogénesis –apunta David Akey, investigador del Instituto de Ciencias de la Vida de la UM y autor principal del estudio–. Es un ejemplo de combinación de estructura y función para abrir vías terapéuticas”.
Una razón por la que no se ha encontrado un tratamiento terapéutico eficaz para el dengue es que la enfermedad puede ser causada por una de cuatro cepas de virus diferentes (virus del dengue 1, 2, 3 o 4). Tener anticuerpos contra una cepa del virus en realidad puede aumentar la gravedad de una infección posterior de otra cepa, un fenómeno llamado mejora dependiente de anticuerpos.
Sin embargo, al unirse solo a la proteína NS1 y no a la propia partícula del virus, el anticuerpo 2B7 no conduce a un aumento de la infección dependiente del anticuerpo. “Estos hallazgos nos dicen que realmente podemos tener un efecto sobre la patogénesis del virus bloqueando estos sitios solo en las proteínas circulantes –resalta Janet Smith, profesora del Instituto de Ciencias de la Vida de la UM y de la Facultad de Medicina de la UM–. Ofrece una estrategia no solo para una terapia para tratar una infección, sino también para una vacuna para prevenir la infección”.
Y debido a que la proteína NS1 es producida por muchos flavivirus, los científicos creen que el anticuerpo que se dirige a NS1 puede ser útil para tratar o prevenir múltiples flavivirus. “Pudimos mostrar no solo el mecanismo de cómo el anticuerpo protege las células huésped, sino también el mecanismo real de patogénesis de esta proteína que se conserva en otros flavivirus”, dice Harris.
“Creo que el hecho de que este anticuerpo tenga una reacción cruzada con otras proteínas NS1 del flavivirus es uno de los elementos más interesantes de este trabajo –añade Scott Biering, investigador postdoctoral en el laboratorio de Harris y autor principal del estudio–. Esta investigación es la prueba del concepto de que puede apuntar a esta proteína para que múltiples flavivirus la proteja contra la patogénesis. Abre muchas vías no solo para comprender mejor la mecánica de este virus, sino también para desarrollar terapias efectivas”.