Un equipo de la Fundación Champalimaud en Portugal ha identificado un circuito neuronal crítico para el rechazo sexual, identificando un conjunto de células cerebrales que desempeñan un papel crucial a la hora de determinar si una hembra acepta o rechaza los intentos de apareamiento en función de su ciclo reproductivo. Sus hallazgos, publicados en 'Neuron', profundizan la comprensión de cómo el cerebro regula los comportamientos sociales y reproductivos.

Las hembras de mamíferos, como los roedores, aceptan intentos de apareamiento solo durante su fase fértil y rechazan activamente a los machos fuera de este período. Si bien las áreas cerebrales que controlan la receptividad sexual están bien estudiadas, los mecanismos detrás del rechazo activo no lo están tanto.

"El rechazo sexual no es solo la ausencia de receptividad, es un comportamiento activo. Las hembras presentan acciones defensivas como huir, dar patadas o boxear al macho. Queríamos entender cómo el cerebro cambia entre estos dos estados de comportamiento drásticamente diferente", explica Susana Lima, autora principal y jefa del Laboratorio de Neuroetología del Fundación Champalimaud.

El hipotálamo ventromedial (VMH), una región cerebral evolutivamente antigua que controla el comportamiento social y sexual en todas las especies, incluidos los humanos, es un elemento central de su investigación. "Sospechábamos que el VMH podría albergar una población separada de células dedicadas al rechazo, basándonos en experimentos previos de imágenes de baja resolución que mostraban la actividad del VMH tanto durante la aceptación como durante el rechazo de las insinuaciones masculinas", detalla Lima.

El equipo se centró en el VMH anterior, una zona menos explorada, en particular en las células que responden a la hormona progesterona, que fluctúa a lo largo del ciclo reproductivo. "Estas neuronas son ideales para estudiar cómo el cerebro femenino oscila entre la aceptación y el rechazo durante el ciclo", señala el primer autor, Nicolás Gutiérrez-Castellanos.

"Comprender este cambio nos permite comprender cómo el cerebro integra las señales del entorno y del cuerpo para moldear el comportamiento. Es un ejemplo sorprendente de cómo el mismo estímulo (en este caso, un macho ansioso) puede provocar comportamientos completamente opuestos, dependiendo del estado interno de la hembra", continúa Gutiérrez-Castellanos.

Mediante técnicas avanzadas como la fotometría de fibra (que rastrea la actividad cerebral en tiempo real midiendo las señales de calcio), los investigadores observaron el comportamiento de estas neuronas sensibles a la progesterona en ratones hembra receptivos y no receptivos durante las interacciones con los machos. Los resultados fueron sorprendentes: las neuronas VMH anteriores se volvieron muy activas en las hembras no receptivas, lo que se correlaciona con acciones defensivas como patear y boxear, pero fueron mucho menos activas en las hembras receptivas.

"Parece que las neuronas sensibles a la progesterona en el hemisferio ventral anterior actúan como guardianes del rechazo sexual. Cuando una hembra está fuera de su ventana fértil, estas neuronas se vuelven muy activas, lo que provoca el rechazo. Pero durante la fertilidad, su actividad disminuye, lo que permite que se produzca el apareamiento", declara la coautora principal Basma Husain.

Para entender más sobre cómo se activan o desactivan estas neuronas en función de la fertilidad el equipo realizó experimentos de electrofisiología, midiendo la actividad de las neuronas sensibles a la progesterona en cortes cerebrales. "Descubrimos que en las hembras no receptivas, estas neuronas recibían más señales excitatorias, lo que las hacía más propensas a activarse.

En las hembras receptivas, recibían más señales inhibidoras, lo que reducía su probabilidad de activación. Es un testimonio de lo adaptables y flexibles que pueden ser las conexiones neuronales en el hipotálamo (y el cerebro)", expone Gutiérrez-Castellanos.

"Los niveles de actividad y el equilibrio excitación/inhibición de las neuronas sensibles a la progesterona en el hemisferio ventral anterior sugirieron fuertemente su papel en el rechazo sexual", dice Husain, quien añade que, para confirmarlo, utilizaron la optogenética para activar selectivamente estas neuronas con luz. "Es como encender un interruptor: aunque las hembras eran fértiles, actuaron como si no lo fueran", señala. De hecho, estimularlas artificialmente durante la fase fértil indujo comportamientos de rechazo como patadas y boxeo.

Por el contrario, silenciar estas neuronas con un fármaco químico en hembras no receptivas redujo las conductas de rechazo, aunque curiosamente no las hizo totalmente receptivas, lo que indica que dos poblaciones distintas de neuronas, una que controla el rechazo y la otra la receptividad, trabajan en conjunto para producir la conducta apropiada según el estado interno de la hembra.

"Esta configuración le da al cerebro dos 'perillas' para ajustar. Es una forma más eficiente y robusta para que el cerebro equilibre estos comportamientos, asegurando que el apareamiento ocurra cuando la concepción es más probable, mientras se minimizan los riesgos y costos del apareamiento, como la exposición a depredadores o enfermedades", matiza Lima.

"Es probable que este sistema dual añada flexibilidad a la regulación cerebral del comportamiento sexual. El sexo no es determinista. Incluso durante la fase receptiva, una hembra puede rechazar a los machos, por lo que la capacidad de recurrir a ambos conjuntos de neuronas puede permitir comportamientos más matizados y dinámicos", afirma Husain.

En particular, estos hallazgos coinciden con investigaciones recientes que muestran que las neuronas sensibles a la progesterona en el VMH posterior, que impulsan la receptividad sexual, experimentan cambios similares dependientes del ciclo, pero en la dirección opuesta: activas durante la fase fértil e inactivas fuera de ella.

"El VMH existe en los seres humanos y probablemente desempeña funciones similares. Estudios recientes en modelos de ratón han demostrado que el VMH cambia en condiciones patológicas como el síndrome de ovario poliquístico. Además, el aislamiento social de ratones hembra durante el desarrollo puede provocar una receptividad sexual reducida, con alteraciones en la misma área cerebral, lo que subraya la relevancia clínica del VMH", argumenta Lima.

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