Investigadores estadounidenses han desarrollado una plataforma de ensayo molecular prometedora para detectar tempranamente la enfermedad de Parkinson (EP) y otros trastornos neurodegenerativos conocidos como alfa-sinucleinopatías.

En el desarrollo de la enfermedad de Parkinson, los cambios que conducirán a la neurodegeneración tienen lugar en el cerebro mucho antes de que los pacientes muestren algún síntoma. Pero sin una prueba que pueda detectar estos cambios, es difícil intervenir tempranamente para frenar de manera más efectiva la progresión de la enfermedad.

Para abordar esta necesidad, investigadores del Brigham and Women's Hospital en Boston, miembro fundador del Mass General Brigham, y el Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica de la Universidad de Harvard en Cambridge, han desarrollado una plataforma de ensayo molecular que aplicaron con éxito a muestras de pacientes para detectar y cuantificar una sola alfa-fibrillas de sinucleína, los agregados patógenos de alfa-sinucleína que son un sello distintivo de la EP y otros trastornos neurodegenerativos conocidos colectivamente como alfa-sinucleinopatías.

"Este trabajo es un paso importante hacia nuestro objetivo de desarrollar un método para detectar y cuantificar un marcador clave de la enfermedad de Parkinson para ayudar a los médicos a identificar a los pacientes mucho antes y así mantener a raya la EP y los trastornos neurodegenerativos relacionados de manera mucho más efectiva", señala el autor del trabajo, David Walt , del Departamento de Patología de Brigham y miembro principal del cuerpo docente del Instituto Wyss.

"Tener un biomarcador que podamos cuantificar podría ayudarnos a identificar nuevos fármacos candidatos y probar sus efectos en cohortes de pacientes más específicas en las primeras etapas de las enfermedades", explica el investigador, quien acaba de publicar los resultados de su estudio en 'PNAS'.

En todo el mundo, más de 10 millones de personas padecen párkinson, cuya incidencia repunta con la edad en sociedades donde la esperanza media de vida también ha aumentado en las últimas décadas. Hasta la fecha, los médicos deben basarse en el examen neurológico y en los historiales médicos de los pacientes al diagnosticarlo. Sin embargo, cuando aparecen los síntomas clínicos, la enfermedad ya ha causado daños irreversibles en el cerebro.

Actualmente, no existen pruebas de sangre ni de laboratorio para diagnosticar la EP en pacientes que carecen de una predisposición genética conocida, que representan aproximadamente el 90% de los pacientes con EP. El párkinson, junto con la atrofia multisistémica (AMS) y la demencia con cuerpos de Lewy (dos trastornos con resultados igualmente sombríos), pertenecen a un grupo de trastornos neurológicos que tienen en común la agregación patológica de la proteína en fibrillas tóxicas.

Esas fibrillas alteran múltiples funciones neurológicas y, en última instancia, provocan la muerte de las células neuronales. Los síntomas neurológicos que presentan los pacientes con las llamadas alfa-sinucleinopatías se superponen fuertemente, lo que hace imposible distinguirlos para iniciar a los pacientes con las terapias actualmente disponibles y específicas para cada uno de los trastornos.

Es importante destacar que ninguna de esas terapias disponibles trata las causas fundamentales de las enfermedades y sólo suprimen temporalmente los síntomas de los pacientes.

En el proyecto, el equipo de Walt colaboró con el laboratorio de Vikram Khurana, en Brigham and Women's Hospital, que proporcionó muestras de pacientes con EP y MSA, y el del físico David Weitz, del Wyss Institute y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard (SEAS), que, a través de contribuciones vitales del estudiante graduado Rohan Thakur, agregaron su experiencia para la encapsulación de fibrillas individuales de alfa-sinucleína.

Los investigadores diseñaron los llamados "ensayos de amplificación de semillas digitales" (SAA digitales) que utilizaron para detectar fibrillas individuales de alfa-sinucleína en muestras de tejido y líquido cerebral. Utilizando minicompartimentos y estrategias de inmunocaptura, los investigadores desarrollaron diferentes ensayos de diagnóstico para detectar fibrillas de alfa-sinucleína en muestras de pacientes.

En los dSAA, las fibrillas individuales se separan en diferentes tipos de microcompartimentos diseñados y luego, como semillas, se cultivan hasta formar agregados fluorescentes más grandes que se vuelven fácilmente detectables y contables.

"Nuestros SAA digitales presentan un avance tecnológico crítico con el potencial de convertir la alfa-sinucleína patológica en un biomarcador temprano para esta clase de enfermedades neurodegenerativas", puntualiza el coprimer autor Tal Gilboa, investigador postdoctoral en Walt laboratorio.

"Pero aún queda trabajo por hacer. Nuestras estrategias actuales funcionaron bien en muestras de tejido cerebral de pacientes con EP y MSA, pero hay espacio para mejorar sus sensibilidades, para que podamos cumplir con los criterios para las pruebas de diagnóstico clínico y, con suerte, detectar fibrillas de alfa-sinucleína en la sangre y otros fluidos biológicos.

"Además de continuar optimizando los ensayos para aplicaciones de diagnóstico que, en el futuro, podrían distinguir entre diferentes estructuras de fibrillas de alfa-sinucleína que se forman en pacientes que padecen EP, MSA y demencia con cuerpos de Lewy, el equipo de Walt también demostró el potencial de una molécula pequeña inhibidora de la agregación de alfa-sinucleína, que se puede cuantificar con precisión utilizando SAA digital y que el ensayo puede leer diferentes morfologías de fibrillas", subraya.

"La aplicación de los ensayos como herramienta de descubrimiento de fármacos podría facilitar la búsqueda de candidatos a fármacos prometedores que inhiban de manera más eficiente la formación de fibrillas, o incluso ayudarnos a identificar nuevos objetivos farmacológicos que permitan o estimulen la agregación de alfa-sinucleína en el cuerpo", afirma la primera autora del trabajo, Zoe Swank, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Walt.

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