El cerebro adulto sigue generando nuevas neuronas. Una parte del cerebro, mejor dicho. Una pequeña región, el hipocampo, en la que células madre del cerebro generan nuevas neuronas durante toda la vida. El proceso se llama "neurogénesis adulta" y saber que ocurre ha supuesto una auténtica revolución. Porque, hasta hace poco, se pensaba lo contrario. La responsable de esta revolución es María Llorens-Martín, investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC).

Sus últimos estudios en este campo (publicados en las revistas científicas más prestigiosas, Nature y en Science) han tenido un importante impacto mundial. Porque han demostrado, además, que este proceso está muy dañado en las enfermedades neurodegenerativas. La investigadora se ha convertido en todo un referente en neurociencia, a sus 41 años.

Llorens-Martín no para de recibir premios, como el Premio Nacional de Investigación 2022, o más recientemente, el la Real Academia Nacional de Medicina de España. Cercana y accesible, la neurobióloga nos explica su trabajo en entrevista con NIUS, y las repercusiones prácticas que puede tener, en un futuro no muy lejano, en enfermedades tan frecuentes como el alzhéimer.

Pregunta: Hablar de neurogénesis (nacimiento de nuevas neuronas) en el cerebro adulto, lo primero que nos provoca es sorpresa. Porque crecimos aprendiendo que, a medida que pasan los años, nuestras neuronas van muriendo. Pero ahora resulta que no, que en el cerebro siguen naciendo nuevas neuronas durante toda la vida…

Respuesta: El viejo dogma clásico de que no nacen nuevas neuronas en el cerebro adulto es verdadero para la mayor parte de las regiones del cerebro, pero hay algunas excepciones. Una de ellas es la zona que nosotros estudiamos, el hipocampo, donde siguen naciendo un tipo muy concreto de neuronas. No es que todo el hipocampo se regenere, sino que hay una población de neuronas muy concreta en esa zona en concreto, en la que siguen naciendo neuronas durante toda la vida. Es la excepción a la regla.

P: Pues hablemos de la excepción. Eso sólo ocurre en esa región del cerebro, el hipocampo. ¿Por qué ahí?

R: El por qué no lo sabemos. Lo que sí podemos deducir es para qué sirven esas neuronas que nacen ahí. En ratones, sabemos que sirven para favorecer la generación de nuevos recuerdos. Concretamente, participan en la memoria espacial y en la memoria episódica. Y sabemos también que, si impedimos que nazcan esas nuevas neuronas en esa zona, el ratón deja de poder aprender cierto tipo de recuerdos nuevos. En humanos no sabemos si sirven para lo mismo o no, pero sí sabemos que son la misma población de neuronas y que nacen en el mismo sitio.

El hipocampo es una región que está implicada en dos tipos de procesos: la memoria- aprendizaje, y la regulación del estado de ánimo. Y hemos visto, en ratones, que tener una adecuada tasa de nacimiento de nuevas neuronas es esencial para una adquisición de memoria normal o para mantener un estado de ánimo bueno.

P: Vuestro equipo ha comprobado que este proceso está muy dañado en las enfermedades neurodegenerativas.

R: Sí. Hemos estudiado, por un lado, sujetos sanos y, por otro, pacientes con alzhéimer, ELA, enfermedad de Huntington, párkinson, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal. Nos falta la esclerosis múltiple, que también nos interesaría, pero no tenemos muestras todavía.

P: ¿En todas ellas se ve afectado ese nacimiento de nuevas neuronas en el hipocampo?

R: Sí, está dañado en todas, pero se daña de manera diferente. La neurogénesis es un proceso con varias etapas. Empieza desde la célula madre, que suele ser bastante inactiva pero de vez en cuando se divide y da lugar a las hijas, que se dividen mucho. Esas células van madurando y se van transformando en neuronas, que van evolucionando de más inmaduras a más maduras. Y cada una de estas etapas parece ser más vulnerable en cada una de estas enfermedades. No encontramos las mismas alteraciones en un paciente con alzhéimer que en uno con ELA, por ejemplo.

P: Por eso decís que cada una de estas enfermedades genera “una firma celular propia” en el cerebro…

R: Eso es. Es como si hiciéramos una foto fija de una población de personas, y contáramos cuantos niños hay, cuantos adolescentes, cuantos adultos… Lo que vemos es que ese perfil, esa distribución de la población, cambia dependiendo de la enfermedad neurodegenerativa. En algunos casos, tenemos menos neuronas inmaduras porque está afectada la supervivencia de las neuronas, en otros lo que tenemos afectado es la proliferación… Hay alteraciones diferentes según la patología.

P: Y hablamos de un proceso muy dañado en enfermedades que, en su mayoría, afectan a personas mayores, están muy ligadas al envejecimiento. ¿Qué papel juega la edad en este proceso de neurogénesis?

R: En los sujetos sanos, sí que vemos una caída en la tasa de neurogénesis con la edad, pero es diferente de la caída que vemos en las personas con enfermedades neurodegenerativas. La tasa de neurogénesis parece depender de la edad solo cuando estamos sanos, pero cuando hay estas enfermedades, parece que hay otros procesos independientes de la edad que son los que están orquestando esas alteraciones. Algo que se añade a la edad y es un proceso totalmente diferente.

Por ejemplo, tenemos menos neurogénesis en un paciente con alzhéimer de 52 años que en un sujeto sano con 80. En el de 52 vemos menos neuronas inmaduras, que son las que indican que está habiendo neurogénesis, y además muestran rasgos de que no están madurando con salud.

P: Nacen menos neuronas nuevas en un paciente de 52 años con alzhéimer que en una persona sana de 80…

R: Sí, eso es.

P: Pero algunas de estas enfermedades, como la ELA, el Huntington o el párkinson, no afectan directamente al hipocampo.

R: Claro. Lo que pasa es que el cerebro no son compartimentos separados, como tendemos a pensar, sino que tenemos elementos de comunicación, como los vasos sanguíneos, que transmiten lo que está pasando en un extremo del cerebro hacia el extremo contrario. La hipótesis que barajamos es que los procesos neuro-inflamatorios se transmiten a todo el cerebro. Aunque se esté degenerando algo en una zona muy distinta, el hipocampo se convierte en un entorno hostil para la generación de nuevas neuronas.

P: Para descubrir todo esto, y para poder demostrarlo, explicabas hace poco, en un acto del CSIC, que fue muy importante la colaboración con el Banco de Cerebros del CIEN. Porque pudisteis estudiar decenas de cerebros, sanos y enfermos… 

R: Sí. Hace muchos años, vimos que para estudiar la neurogénesis no nos valían las muestras de cerebro que estaban almacenadas en los bancos. ¿Por qué? Porque el cerebro, una vez que se dona, se deja sumergido en formol durante un largo periodo de tiempo. Y cuando queremos estudiar este proceso, encontramos que esa inmersión en ese formol, esa fijación, enmascara las proteínas que queremos estudiar, no podemos visualizar las células, aunque estén ahí. Entonces, lo que hicimos nosotros fue demostrar eso: que no es que las neuronas inmaduras no estén ahí, es que perdemos la capacidad de verlas. 

En 2010, cuando nos dimos cuenta de eso, empezamos a construir una colección de muestras específica para nosotros, donación a donación. De cada persona que donaba su cerebro y era adecuado para nuestro estudio, nos llegaba una muestra de hipocampo. Nosotros la fijábamos con paraformaldehido (una sustancia químicamente similar al formol) únicamente 24 horas, y esto fue clave, porque sabíamos que, si las dejamos más tiempo, las células no se ven aunque estén ahí.

Esto fue muy importante, porque en 2018 se publicó un artículo que decía que no había neurogénesis adulta en seres humanos. Y eso conmocionó bastante nuestro campo, porque pensar que no había regeneración neuronal tenía muchas implicaciones. Un año después, en 2019, nosotros publicamos un artículo en el que demostrábamos lo contrario.

P: Entonces, estamos hablando de técnica, de una cuestión de método. La clave fue daros cuenta de que esa no era la forma de hacer las cosas. Algo que ocurre mucho en ciencia.

R: Absolutamente. Además, es que esto ya se sabía, no en este campo pero sí en otros. Se sabía que las sustancias fijadoras, como el formol, enmascaran distintas proteínas. En lo que nadie había caído es en que, para ver neurogénesis, es necesaria una fijación muy corta, porque las proteínas relacionadas con este proceso son muy sensibles a la fijación.

P: Y vuestro trabajo fue revolucionario. De ahí todos los reconocimientos que os han llegado. Y os siguen llegando...

R: Sí. Yo creo que, en estas cosas, es importante toda la trayectoria, pero es cierto que ese artículo tuvo muchísimo impacto. Acumula ya más de 1.000 citaciones por parte de investigadores, de colegas, en casi 4 años. Es un impacto enorme.

P: Conocer este proceso de neurogénesis adulta ¿qué implicaciones puede tener en las enfermedades neurodegenerativas?

R: Conocer que la regeneración neuronal es posible dentro del cerebro de un ser humano tiene un potencial enorme. ¿Lo vamos a poder aplicar para curar a alguien el año que viene? Por desgracia, no. Pero lo que podemos hacer, y es lo que estamos haciendo, es intentar comprender cuáles son los mecanismos que permiten esa regeneración neuronal ahí. Para poder utilizar esos mecanismos en esa o en otras regiones.

Tenemos que entender cómo funciona el proceso en las personas sanas, qué es lo que permite que nazcan esas neuronas y sobrevivan y se queden ahí, mientras en la región de al lado eso no ocurre. Sólo por el hecho de abrir posibles puertas, puede tener una repercusión enorme. Pero el cómo ocurre todavía no lo sabemos.

P: Pues vamos a situarnos a cinco años vista, cuando hayáis avanzado en ese conocimiento… ¿Dónde se podrá aplicar más todo esto, en la detección precoz de estas enfermedades o en posibles terapias?

R: Dentro de cinco años, yo veo factible que sea más aplicable a la detección precoz. Con las técnicas de neuroimagen estamos adquiriendo una precisión asombrosa. Creo que técnicamente estamos más cerca de poder detectar esa neurogénesis antes. Por ejemplo, en ese paciente de 52 años con alzhéimer que quizá todavía no tiene síntomas, pero su cerebro por dentro ya presenta esta enfermedad. Si somos capaces de ver que la cantidad de neurogénesis que tiene es totalmente anormal, podemos pensar que algo está ocurriendo.

P: Es decir, conocer mejor cómo funciona este proceso ayudará a poder detectar este tipo de enfermedades muy al inicio, en un estado mucho más incipiente de lo que es posible ahora.

R: Eso es. Y permitirá poder aplicar los tratamientos mucho antes, para que puedan ser más efectivos. Yo creo que no es realista pensar que vamos a poder curar el alzhéimer restaurando la neurogénesis, porque hablamos de enfermedades muy complejas que afectan a muchas partes del cerebro. Pero seguro que los conocimientos que podamos obtener, además de esa detección precoz, van a ser muy valiosos para entender por qué se mueren neuronas en otro sitio y cómo podemos prevenir su muerte. Ese sería el sueño que nos gustaría cumplir.