Revierten en ratones el reloj del envejecimiento tras recuperar el daño ocular causado por el glaucoma

Los científicos de la Escuela de Medicina de Harvard, en Estados Unidos, han restaurado con éxito la visión en ratones al hacer retroceder el reloj de las células oculares envejecidas en la retina para recuperar la función genética juvenil.

El trabajo del equipo, publicado en la revista 'Nature', constituye la primera demostración de que es posible reprogramar de forma segura tejidos complejos, como las células nerviosas del ojo, a una edad más temprana.

Además de restablecer el reloj de envejecimiento de las células, los investigadores revirtieron con éxito la pérdida de visión en animales con una afección que imita el glaucoma humano, una de las principales causas de ceguera en todo el mundo.

El logro representa el primer intento exitoso de revertir la pérdida de visión inducida por el glaucoma, en lugar de simplemente detener su progresión, dijo el equipo. Si se replica a través de estudios adicionales, podría allanar el camino para que las terapias promuevan la reparación de tejidos en varios órganos y reviertan el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad en los seres humanos.

"Nuestro estudio demuestra que es posible revertir de forma segura la edad de tejidos complejos como la retina y restaurar su función biológica juvenil", destaca el autor principal David Sinclair, profesor de genética en el Instituto Blavatnik, de la Facultad de Medicina de Harvard, codirector de la Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research en HMS y experto en envejecimiento.

Sinclair y sus colegas advierten de que los hallazgos deben ser replicados en más estudios, incluso en diferentes modelos animales, antes de cualquier experimento en humanos. No obstante, añaden, los resultados ofrecen una prueba de concepto y un camino para diseñar tratamientos para una variedad de enfermedades humanas relacionadas con la edad.

"Si se confirman mediante estudios adicionales, estos hallazgos podrían ser transformadores para el cuidado de enfermedades de la vista relacionadas con la edad como el glaucoma y para los campos de la biología y la terapéutica médica para enfermedades en general", asegura Sinclair.

Para su trabajo, el equipo utilizó un virus adenoasociado (AAV) como vehículo para administrar en las retinas de los ratones tres genes restauradores de la juventud (Oct4, Sox2 y Klf4) que normalmente se activan durante el desarrollo embrionario. Los tres genes, junto con un cuarto, que no se utilizó en este trabajo, se conocen colectivamente como factores de Yamanaka.

El tratamiento tuvo múltiples efectos beneficiosos sobre el ojo. Primero, promovió la regeneración nerviosa luego de una lesión del nervio óptico en ratones con nervios ópticos dañados. En segundo lugar, revirtió la pérdida de visión en animales con una afección que imitaba al glaucoma humano. Y tercero, revirtió la pérdida de visión en animales envejecidos sin glaucoma.

Un trabajo anterior había logrado esta hazaña en células cultivadas en placas de laboratorio, pero no logró demostrar el efecto en organismos vivos. Los nuevos hallazgos demuestran que el enfoque también podría usarse en animales.

El autor principal del estudio, Yuancheng Lu, investigador en genética en HMS y exestudiante de doctorado en el laboratorio de Sinclair, desarrolló una terapia genética que podría revertir de manera segura la edad de las células en un animal vivo.

El trabajo de Lu se basa en el descubrimiento ganador del Premio Nobel de Shinya Yamanaka, quien identificó los cuatro factores de transcripción, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, que podrían borrar los marcadores epigenéticos en las células y devolver estas células a su estado embrionario primitivo desde el cual pueden convertirse en cualquier otro tipo de célula.

Los estudios posteriores, sin embargo, mostraron dos importantes reveses. Primero, cuando se usa en ratones adultos, los cuatro factores de Yamanaka también podrían inducir el crecimiento tumoral, haciendo que el enfoque sea inseguro. En segundo lugar, los factores podrían restablecer el estado celular al estado celular más primitivo, borrando así por completo la identidad de una célula.

Lu y sus colegas sortearon estos obstáculos modificando ligeramente el enfoque y el tratamiento dio como resultado un aumento de dos veces en el número de células ganglionares de la retina supervivientes después de la lesión y un aumento de cinco veces en el recrecimiento del nervio.

"Al comienzo de este proyecto, muchos de nuestros colegas dijeron que nuestro enfoque fallaría o sería demasiado peligroso para ser utilizado --recuerda Lu--. Nuestros resultados sugieren que este método es seguro y potencialmente podría revolucionar el tratamiento del ojo y muchos otros órganos afectados por el envejecimiento".

Tras los alentadores hallazgos en ratones con lesiones del nervio óptico, el equipo se asoció con colegas del Schepens Eye Research Institute of Massachusetts Eye and Ear, Bruce Ksander, profesor asociado de oftalmología de HMS, y Meredith Gregory-Ksander, profesora asistente de oftalmología de HMS. Planearon dos conjuntos de experimentos: uno para probar si el cóctel de tres genes podría restaurar la pérdida de visión debido al glaucoma y otro para ver si el enfoque podría revertir la pérdida de visión derivada del envejecimiento normal.

En un modelo de ratón de glaucoma, el tratamiento condujo a un aumento de la actividad eléctrica de las células nerviosas y un aumento notable de la agudeza visual, medida por la capacidad de los animales para ver líneas verticales en movimiento en una pantalla. Sorprendentemente, lo hizo después de que ya se había producido la pérdida de visión inducida por el glaucoma.

"Los científicos rara vez han demostrado recuperar la función visual después de que ocurrió la lesión --recuerda Ksander--. Este nuevo enfoque, que revierte con éxito múltiples causas de pérdida de visión en ratones sin la necesidad de un trasplante de retina, representa una nueva modalidad de tratamiento en medicina regenerativa".

El tratamiento funcionó de manera similar en ratones ancianos de 12 meses con disminución de la visión debido al envejecimiento normal. Después del tratamiento de los ratones ancianos, los patrones de expresión génica y las señales eléctricas de las células del nervio óptico fueron similares a los de los ratones jóvenes y se restauró la visión.

Cuando los investigadores analizaron los cambios moleculares en las células tratadas, encontraron patrones invertidos de metilación del ADN, una observación que sugiere que la metilación del ADN no es un mero marcador o un espectador en el proceso de envejecimiento, sino más bien un agente activo que lo impulsa.

"Lo que esto nos dice es que el reloj no solo representa el tiempo, es el tiempo --apunta Sinclair--. Si retrocede las manecillas del reloj, el tiempo también retrocede".

Los investigadores dijeron que si sus hallazgos se confirman en más trabajos con animales, podrían iniciar ensayos clínicos dentro de dos años para probar la eficacia del enfoque en personas con glaucoma. Hasta ahora, los hallazgos son alentadores, dijeron los investigadores. En el estudio actual, un tratamiento de todo el cuerpo de ratones de un año con el enfoque de tres genes no mostró efectos secundarios negativos.