María de Toro, experta en secuenciación del virus: “Siempre esperamos la siguiente variante”

María de Toro es química y bioinformática, y la responsable de la Plataforma de Genómica y Bioinformática en el CIBIR de La Rioja. Además, y bajo el pseudónimo de 'Miss Salmonella', hace divulgación científica en las redes sociales, muy centrada en su trabajo: la secuenciación de patógenos. Antes de la pandemia, su equipo trabajaba con muchos; desde la pandemia, se centran en el coronavirus SARS-CoV-2.

Le apasiona su trabajo, y lo transmite en esta entrevista. Pasión que mezcla con prudencia a partes iguales. “Los científicos no tenemos una bola mágica, no podemos hacer predicciones”, advierte. Y lo dice una de las personas, en España, que sigue más de cerca los pasos que va dando este virus. Con ella hablamos de cómo se hace ese seguimiento, y de lo que están viendo, cada día, quienes se dedican a detectar y descifrar los cambios genéticos que están marcando su evolución.

Pregunta: Vuestro trabajo tiene mucho de labor detectivesca. Al secuenciar el virus, sabéis cómo es exactamente, su nombre y apellidos, pero también vais viendo cómo va vestido, si se ha cambiado de traje… Cuéntanos en qué consiste secuenciar un patógeno.

Respuesta: Yo, cuando les explico a mis alumnos qué es la secuenciación masiva, les digo que cuando miramos la naturaleza miramos con distintas lupas de distinto aumento. Y esta es la lupa de mayor resolución que podemos tener, la más potente. Nos permite leer cada letra que compone el genoma de un patógeno, y lo leemos completo, no solo una parte. En este coronavirus, por ejemplo, leemos las 30.000 letras. Tenemos su perfil completo, conocemos perfectamente en qué punto el virus ha mutado con respecto al original, por ejemplo.

P: Hasta que llegó este virus, el común de los mortales, en España, no sabíamos lo que era secuenciar. Ahora sabemos que es una herramienta clave para el control de la pandemia. ¿Cómo empezó todo? ¿Cuándo empezasteis a hacerle la ficha a este nuevo patógeno?

R: Yo tengo que agradecerle mucho a Fernando González-Candelas y a Iñaki Comas que me contactaran para entrar en una red, que ellos estaban montando a nivel nacional, de epidemiologia genómica. Con todo lo que Comas había realizado en tuberculosis y Fernando en distintos patógenos, la idea era ver cómo podíamos utilizar todo ese conocimiento para monitorizar el SARS-CoV-2. Se montó el proyecto SeqCOVID, que implica a más de 40 hospitales y centros de investigación españoles. Nosotros, desde el minuto cero, empezamos a secuenciar este virus, porque ya era lo que hacíamos con otros virus y bacterias. Lo que hicimos fue cambiar un poco el protocolo, cambiar de patógeno.

P: Y ahí es cuando empezáis a trabajar todos en red, se empieza a secuenciar al virus en todas las comunidades autónomas...

R: Ahí es cuando todos los que ya lo hacíamos de manera rutinaria, nos ponemos en marcha. Y los que no lo hacían, reciben el apoyo de esta red para empezar a hacerlo. Se integra la secuenciación completa de genomas en la rutina. SARS-CoV-2 es el inicio, porque estamos forzados a hacerlo.

P: Es el inicio, pero gracias a ello, en España, se ha dado un impulso importante a la secuenciación. ¿Este trabajo en red continuará más allá de la pandemia? ¿Cómo?

R: Claro. Existen otras pandemias silenciosas, como la resistencia a antibióticos, por ejemplo, que ya mata a más gente que el cáncer, el sida o la malaria, según un artículo que acaba de salir en The Lancet. Y la secuenciación de las bacterias resistentes a antibióticos, por ejemplo, nos puede ayudar mucho a hacerle frente. También nos ayudará con otros patógenos emergentes. Porque tenemos que abrir la mente, no solo al mundo clínico, sino a lo que llamamos ‘One Health’, que implica estudiar más los animales, también los salvajes, ver qué virus pueden tener y qué problemas nos pueden causar. La secuenciación nos va a permitir ver el panorama global de los patógenos.

Con la secuenciación masiva podemos extraer el genoma total de una muestra y verlo con una lupa gigante. Así es como se vio por primera vez este coronavirus, en Wuhan. Se vio que había un patógeno nuevo. En la secuenciación clásica había que crecer las bacterias o los virus en los laboratorios y luego identificarlos, pero con la secuenciación masiva, lo único que hace falta es el material genético, no hace falta crecerlos. Me pongo a mirarlos con mi lupa gigante y lo veo todo.

P: ¿Y qué estáis viendo ahora en este virus? A nivel global, el foco está puesto en una subvariante de ómicron, la BA.2.

R: Actualmente, en el panorama global y en el nacional, la que domina es ómicron BA.1. En España supone ya un 85% de lo secuenciado. El otro 15% es, prácticamente todo, delta. Pero lo que estamos viendo en otros países es que BA.2 está aumentando mucho en frecuencia. Eso nos hace estar alerta de lo que pueda ir pasando en nuestro país. Por ejemplo, en Dinamarca, en cuatro semanas, BA.2 ha pasado a ser casi un 40% de lo secuenciado. Y en ese país ha subido mucho la incidencia.

P: Pero de momento, son solo hechos coincidentes en el tiempo…

R: Sí, y coincide también con la relajación de medidas en ese país. Es muy difícil poder sacar conclusiones de la transmisibilidad de esta variante cuando no estamos con unas medidas o restricciones iguales en todos los países. Por eso, hay que ser muy cautos hasta que veamos lo que ocurre en otros países.

Lo que sí sabemos es que BA.2 tiene una serie de mutaciones que pueden facilitar una replicación más rápida, tiene mutaciones en ciertas proteínas no estructurales que ayudan a la replicación del virus. Esto puede tener un sentido biológico, para que se pueda transmitir mejor, pero todavía no estamos cien por cien seguros de ello.

P: ¿En España se ha detectado esta subvariante?

R: En España, oficialmente, hay una única muestra de BA.2, detectada en la última semana de diciembre. De ahí en adelante no hay nada. Me consta que actualmente hay algunas con sospechas, que se están analizando. Nosotros no hemos visto ninguna.

P: Cuando vemos los datos de secuenciación del virus, siempre vemos que van con retraso. Nos dicen lo que se detectó hace algunas semanas, no lo que se está viendo ahora. ¿Por qué?

R: Idealmente, nos encantaría ir a tiempo real, pero el proceso es bastante complejo. Hay que preparar las muestras, que lleva su tiempo, y analizar esos datos, que también. Esta patógeno es sencillo, corto y pequeño, pero el análisis bioinformático es más lento que otros tipos de análisis. En España vamos con dos o tres semanas de retraso, sí.

Reino Unido son líderes en esto. Pero también hay que tener en cuenta que nosotros fuimos los segundos, al principio de la pandemia, por delante de Dinamarca. Hace falta invertir más en formación, en bioinformáticos, tener investigadores que sepan de biología y que manejen técnicas computacionales, para poder trabajar con estos datos.

P: Hablamos ya con cierta familiaridad de que unas variantes van desplazando a otras. Pero ¿cómo ocurre ese proceso? ¿Es gradual? ¿Poco a poco, la nueva variante se va metiendo como una cuña en la población? ¿Cómo se repliegan los contagios de la variante "más débil"?

R: El cambio es gradual. Cuando empieza a ocurrir, si esa variante circula a bajo porcentaje, es difícil que la detectemos. No secuenciamos el 100% de las muestras. Secuenciamos en torno a un 10%, y es aleatorio, para que sea representativo de lo que está ocurriendo. En el último año, hemos tenido dos variantes circulando. Ocurrió con alfa y delta, y luego con delta ómicron. Cuando hay una que tiene ventajas evolutivas sobre la otra, se impone.

En el caso de delta y de ómicron, esa ventaja ha sido su transmisibilidad, que infectan a más gente. Eso hace que, en poco tiempo, podamos ver un cambio completo de tendencia. Ocurre porque, en el mismo periodo de tiempo, una de las dos consigue infectar a más gente: la persona que está infectada con ómicron es capaz de infectar a más personas que la que está infectada por delta.

Con ómicron, además, hay más gente que no sabe que está infectada, que está asintomática, lo que hace que puedan estar dispersando más la infección. Y, además, coincide en un momento en que hemos relajado, no medidas, pero sí nuestro comportamiento. Ya pasó con alfa, que llegaron las navidades. Y con ómicron, lo mismo. Ha coincidido con unas fechas donde hemos tenido un comportamiento muy social. Han sido dos momentos clave de expansión del virus y los dos han coincidido con momentos de relajamiento.

El virus tiene su propia biología, pero nosotros tenemos nuestra propia responsabilidad, para ponerle barreras o para ayudarle. Una variante se va a imponer si es más trasmisible, la diferencia está en el ritmo de crecida, en si nosotros favorecemos esa transmisión o no.

P: A estas alturas de pandemia -dos años ya- todos nos preguntamos cuándo acabará esto. No sé cómo lo veis vosotros, los que seguís la evolución del virus. ¿Siempre estáis esperando la siguiente variante o veis cerca ya el final?

R: Nosotros siempre esperamos la siguiente, pero no sabemos hacia dónde va a evolucionar el virus. Obviamente la siguiente será más transmisible y se impondrá a la que tenemos.

Todos los días surgen variantes, pero no les hacemos caso porque no logran imponerse. Las mutaciones de los virus son su forma de vivir. Algunas no tienen impacto en la biología del virus y pasan desapercibidas, pero otras pueden darle ventajas evolutivas y son esas a las que hacemos caso.

Sabemos que el virus va a seguir mutando, porque es lo normal, es su naturaleza. ¿Hacia dónde? No lo sabemos. Hasta ahora se ha vuelto más transmisible, pero la enfermedad que da es más leve. Aunque hay que tener cuidado con la idea de que un virus se hace más leve según va evolucionando. No es una regla de oro. Esta levedad de ómicron se debe también mucho a la vacunación que tenemos. No sabemos qué porcentaje corresponde a la variante y cuál a la vacunación. Lo bueno es que ómicron nos ha pillado con los vulnerables recién vacunados, con sus anticuerpos “fresquitos”.

Hay algo que está claro: si ómicron hubiese ocurrido en la primera ola, habríamos tenido los hospitales todavía más colapsados y porcentajes de mortalidad muy altos. Cuando decimos que ómicron es más leve, debemos tener cautela. Parece que es así, pero hay que tener en cuenta que nuestro país está muy vacunado y que los vulnerables, todos están vacunados muy recientemente.

P: ¿Y cuál es tu visión sobre el final de la pandemia?

R: Hay un artículo en Nature, del virólogo Aris Katzourakis, que advierte de esto precisamente y que está circulando mucho estos días. Los científicos no podemos hacer predicciones, no tenemos una bola mágica. Pero cuidado. La endemia no tiene por qué ser mejor. No es la desaparición del virus, no es volver a 2019.

No tendremos grandes variaciones de olas, quizá la situación sea más tranquila. Pero seguiremos teniendo fallecimientos, hay que tenerlo muy en cuenta. No vamos a pasar de tener una incidencia de 3.000, por ejemplo, a cero. Otra cosa será la atención que le prestemos. Será una nueva fase y tendremos que adaptarnos todos, pero el virus no va a desaparecer.