Tres años de pandemia. Dos años vacunándonos. Varias vacunas aprobadas. Cuatro dosis inoculadas… El panorama de la covid ha cambiado mucho desde enero de 2020, pero hay preguntas que siguen ahí: ¿Qué pasa con las vacunas españolas del CSIC? ¿Por qué no han salido todavía? ¿En qué punto están sus ensayos? ¿Llegaremos a verlas algún día?

Para responder a todas ellas, en NIUS hemos hablado con sus responsables: Luis Enjuanes, Juan García Arriaza y Vicente Larraga. Los tres investigadores nos han ido contando, durante estos años, cómo marchaban sus proyectos. Y las fechas que daban para su llegada al mercado han ido moviéndose en el calendario, según avanzaba la pandemia. Hoy explican en detalle por qué sus vacunas no han visto la luz todavía, en qué fase se encuentran y si llegarán a inocularse.

Esta es la única de las tres vacunas del CSIC que llegó a pedir autorización a la AEMPS para iniciar ensayos en humanos, en 2021. Pero esa autorización no llegó nunca, y los ensayos tampoco. Fue todo muy confuso, porque no hubo una versión oficial sobre los motivos que paralizaron el proceso. Hubo informaciones contradictorias sobre sus ensayos con macacos.

Se publicó que uno de los animales utilizados en las pruebas había sufrido daños. Ellos lo desmintieron, asegurando que la vacuna era totalmente segura en los tres modelos animales en que se ha probado: ratones, hámsters y macacos. Pero la AEMPS pidió aclaraciones, y aseguran que nunca llegaron.

La vacuna quedó paralizada. Ni oficialmente autorizada para iniciar los ensayos ni oficialmente denegada. Varios meses después, en marzo del año pasado, ellos anunciaron que retiraban la petición: “El escenario ha cambiado totalmente”, explicaron. El argumento fue que “el porcentaje de población vacunada es muy alto, y el balance riesgo-beneficio no es el mismo, ya hay vacunas en el mercado”. Hoy, aseguran que van a volver a pedirla.

“Queremos retomar la posibilidad de llegar a ensayo clínico en personas previamente vacunadas con vacunas de ARNm, ensayarla como dosis de refuerzo. Estamos viendo los pasos a dar para tratar de obtener la autorización. Queremos seguir adelante”, asegura a NIUS Juan García Arriaza (CNB-CSIC), codirector del proyecto junto con Mariano Esteban. Insiste en que poder ensayarla en humanos sería importante, al margen de que la vacuna llegara a aprobarse finalmente.

Porque tanto esta como las otras dos del CSIC van a encontrar el mismo escollo, si llegan a realizar ensayos clínicos: poder realizar y superar con éxito una fase 3. “Para nosotros, lo primordial es llegar a Fase 1, y luego ya se verá”, reconoce el científico. “Es muy importante llegar a ensayo en humanos, porque validaría nuestra plataforma de desarrollo de vacunas, de cara al futuro. Hemos establecido un vínculo muy estrecho con Biofabri. Que se quedara a medio camino sería intolerable”. De hecho, explica que “los lotes clínicos que son necesarios para el ensayo ya están generados” por parte de esa compañía. “Están ahí desde que se paró todo en su día, esperando a ser utilizados”.

Cree además el investigador que sería clave poder contar con vacunas de distinto tipo, “tener otros candidatos que puedan llegar a fases clínicas y demuestren la potencia de otras plataformas vacunales distintas a las que existen actualmente”. Explica que está demostrado ya que su vacuna - basada en un poxvirus denominado MVA (virus vaccinia modificado de Ankara)- “funciona muy bien cuando se utiliza como refuerzo de otro tipo de vacunas, como las de ARNm (Pfizer y Moderna)”.

Y recuerda que “otras vacunas similares con este poxvirus han sido aprobadas ya en Alemania y en EE.UU.” García Arriaza lanza un mensaje claro a quienes tienen que autorizar o no esos ensayos con humanos, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. “Esperamos que la AEMPS tome nota de ello. Si otros países la han aprobado, ¿por qué no el nuestro? Necesitamos ese espaldarazo por parte de la AEMPS que nos permita probar esta vacuna”.

Preguntada al respecto, la agencia explica a NIUS lo siguiente. “La autorización de cualquier ensayo clínico, sea la primera vez que se presenten o no, se basa en la evaluación de los datos presentados y en el diseño del protocolo del ensayo. La misión de la AEMPS es, por un lado, garantizar la seguridad de todos los voluntarios y voluntarias que participen en ese ensayo". Y aseguran que, precisamente para garantizar esa seguridad, la agencia "analiza toda la evidencia que se ha obtenido de la fase de investigación preclínica y en la documentación sobre la calidad del medicamento y sus procesos de fabricación”. Con todo ello aluden, probablemente, a esa falta de autorización cuando la pidieron en 2021.

“Por otro lado", añade la agencia, "la AEMPS vela por que el protocolo del ensayo esté diseñado para extraer evidencia clínica sólida que permita tener un conocimiento más profundo del medicamento y, eventualmente, poder servir de base para una autorización del medicamento”, añaden fuentes de la agencia.

La pregunta sobre la mesa sigue siendo la misma, tres años después. ¿Veremos su vacuna inoculándose, algún día? “Una cosa es lo que a uno le gustaría idealmente y otra la realidad”, confiesa García Arriaza. “Queremos ir paso a paso, no hacer especulaciones a futuro”.

Ahora, acaban de publicar un estudio en el que demuestran cómo el coronavirus infecta el cerebro y cómo su vacuna logra evitarlo. “Incluso una sola dosis es capaz de prevenirlo totalmente”. Han comprobado en ratones vacunados que “el virus no es capaz de infectar ni de replicar en el cerebro”. Y estos buenos resultados se añaden a los obtenidos en estos años. Su vacuna, aseguran, ha mostrado “una respuesta inmunitaria muy potente y capaz de controlar la infección en los tres modelos animales: ratones, hámsters y macacos”.

Por ello, cree García Arriaza que “todos los datos científicos avalan la realización de un ensayo clínico para determinar la seguridad y la inmunogenicidad en personas. Si en el futuro llega otra pandemia, iría todo más rápido, y la rapidez ya hemos visto que es muy importante”, zanja el investigador. Pero la AEMPS deja clara, también, su posición al respecto. “Una investigación en humanos debe de estar siempre justificada por el beneficio esperado, por encima del conocimiento aportado”.

Esta ha sido la vacuna más esperada. Tanto, que muchos de quienes en su día decidieron no vacunarse, la citaban entre sus motivos para no hacerlo: preferían esperar a esta. El paso del tiempo les habrá hecho ver que no tiene sentido. Y el propio Enjuanes nos lo confirma. En entrevista con NIUS, el veterano director del laboratorio de coronavirus del CNB-CSIC reconoce que aún les queda camino por recorrer.

“A la gente que nos aprecia mucho, en España, les gustaría que saliera la llamada vacuna española, alguna de las nuestras. Son vacunas muy prometedoras, y la nuestra es la más compleja. Más pronto o más tarde serán reconocidas. Tardamos en salir, pero como este virus habrá que vacunarse todos los años…”.

De momento, explica que siguen en fase de ensayos preclínicos, con animales. Ya han probado la vacuna en hámsters y ratones, pero les falta ensayarla en macacos. Y eso no está previsto hasta finales de este año.

“Ahora mismo, tenemos dos objetivos: optimizar rendimientos y cumplir las Good manufacturing practice (GMP), es decir, “buenas prácticas de fabricación”. Que se produzca el virus que se va a utilizar como vacuna en compañías que tengan normativa GMP”. Eso implica poder producir la vacuna en condiciones de seguridad muy específicas y muy estrictas.

El laboratorio de Enjuanes, como el de Esteban y García Arriaza, está en contacto con la biotecnológica Biofabri para hacer el escalado en esas condiciones “y poder evaluar la vacuna tanto en macacos como en personas”. Pero advierte: “Esto nos va a llevar por lo menos dos años. No creo que empecemos la evaluación con macacos hasta finales de este año, y nos llevaría también parte del que viene. Es lo que más se ajusta a la realidad. Todavía nos quedan dos años de ensayos por delante”.

Es decir, que en el mejor de los casos, estamos hablando de que su vacuna, si todo va bien, no vería la luz hasta 2024 como pronto. ¿Tendrá sentido aprobarla para entonces? Enjuanes cree que sí, y explica por qué.

“Las vacunas que hay ahora, las de Moderna y Pfizer, las tienen que mejorar. Yo me he vacunado ya cuatro veces, pero me puedo infectar mañana. Eso no es aceptable”, dice Enjuanes. La suya es esterilizante, es decir, que bloquearía al virus en la vía de entrada, las mucosas nasales. Las de ahora impiden que la infección avance y la enfermedad se agrave. La suya evitaría la propia infección. “Estas vacunas no te evitan la infección, todavía tenemos campo por delante para mostrar que la nuestra es esterilizante”. Y es a eso a lo que se siguen agarrando para confiar en su aprobación, aunque llegue años más tarde.

“Aunque haya vacunas, si llegas cinco años más tarde, lo que se hace es comparar la eficacia de tu vacuna con otra que ya esté en el mercado. Si la tuya sale peor, no te la aprueban, pero si sale mejor sí. Y eso es en lo que nosotros confiamos”. Su vacuna sería mejor, explica, porque “expresa más de 5 proteínas del virus, es dual (incluye dos proteínas S), la damos por vía intranasal…”. Esas cosas le añadirían un plus, con respecto a las de ahora.

Su vacuna la ensayan con dos vías de administración, intramuscular e intranasal, pero apuestan desde el principio por esta última. “La que funciona de maravilla es la intranasal”, insiste Enjuanes en cada entrevista. Y, si hace tres años reconocía que esta vía iba a complicar su aprobación, por las reticencias de las agencias reguladoras ("necesitan más pruebas de que no hay problemas en el cerebro", debido a su cercanía a las fosas nasales), ahora asegura que el panorama ha cambiado. ¿Confía en su autorización? “Sí, y te voy a decir por qué”.

Recuerda el científico que “con la vacuna de la gripe intranasal, hace años, hubo un problema de efectos secundarios, y la prohibieron. Desde entonces, se administra intramuscularmente. Pero hace dos años, en EE.UU. y en otros países europeos se ha empezado a vacunar intranasalmente. Y esto es como las modas”, explica, “va a facilitar mucho que se autorice la vacunación contra los coronavirus por esa vía”. Asegura, de hecho, que "Moderna y Pfizer ya están preparando vacunas intranasales, que sean esterilizantes”.

La vacuna intranasal de la gripe abre camino. Y Enjuanes asegura que ése es el único camino a seguir. No queda otra. “Las vacunas de ahora tienen que evolucionar para que se den por vía intranasal y ofrezcan una inmunidad esterilizante. Como las antiguas de la polio, el sarampión o la viruela. Yo tengo más de 70 años, me vacuné una vez y 60 años después estoy vacunado todavía, con una dosis”, recuerda.

“Los virus respiratorios, que entran por la nariz, necesitan la inducción de inmunidad en las mucosas respiratorias. Con las intramusculares, se pierde el 98% de la potencia de la vacuna”, explica el investigador. E insiste en que la suya va a ofrecer ese plus. “Confiamos en que sí, efectivamente”. Falta por saber cuándo llegarían esas vacunas intranasales de Moderna y Pfizer. Si llegan antes, ya no sería tan fácil.

¿La primera intranasal será la suya?, le preguntamos. “Yo, lo que te puedo asegurar es que seguimos muy comprometidos con el proyecto, avanzamos todos los días. Tardaremos lo que tardemos, pero sacaremos una vacuna de calidad”, zanja el científico.

Preguntamos también a la AEMPS, que es quien debe autorizar o no, y fuentes de la agencia aseguran a NIUS que “podría autorizar ensayos clínicos en el futuro siempre que se cumplan con los requisitos para ello. Es condición imprescindible para autorizar un ensayo que el beneficio que se espera obtener desde el punto de vista de la salud pública compense los riesgos e inconvenientes de la persona voluntaria que participa en el ensayo”.

Esta vacuna es muy distinta de las demás. Es de ADN, mucho más sencilla. Y también mucho más estable, segura y barata que las actuales de ARNm. Pero no son sus únicas ventajas, con respecto a las otras dos del CSIC.

Larraga, investigador del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC), explica que ya tiene autorizada una vacuna, la de la leishmaniasis canina. “Estará en la calle en dos o tres meses”. Y eso le permite ir más rápido en los ensayos de esta. “Tenemos probada su toxicidad en perros, por lo que no hace falta ir a macacos”. Saltarse ese paso, el de ensayar la vacuna en macacos, no es poca cosa. Es uno de los más complejos logísticamente. Esteban y García Arriaza tuvieron que hacerlos fuera, y Enjuanes se enfrenta al mismo problema.

“Nuestra vacuna es efectiva 100% en modelo animal, estamos terminando esta fase de investigación”, explica Larraga a NIUS. Tienen un estudio, recién publicado, en el que dan cuenta de sus ensayos con ratones y hámsters por vía intramuscular. Aunque no sería esa la vía de administración, si llega a aprobarse. “La idea es inocularla por vía subcutánea y sin aguja, por presión”. Y explica cómo. “Se introduce en el dispensador, manda una descarga por presión y la vacuna llega hasta la capa celular subcutánea”. En los modelos animales en que la han probado, "ha funcionado muy bien".

“Sabemos que va a funcionar muy bien en humanos, porque funciona 100% en animales”, asegura. Y ese es su siguiente objetivo: ensayarla en humanos. Larraga está preparando todo lo necesario para pedir en breve la autorización a la AEMPS. “En un mes o así pediremos la autorización”. Pero no es muy optimista con respecto a que su vacuna, ni las otras dos del CSIC, lleguen a ver la luz.

“Vamos a pedir el permiso para fase 1 y 2, pero el problema es que, aunque hagamos los ensayos, en estos momentos las agencias occidentales (EMA y FDA) no están dando permiso para nuevas vacunas. La de Sanofi está parada. La de Hipra también. El mercado de las vacunas de la covid está en recesión". Aunque reconoce a la vez que "vacunas siguen haciendo falta, porque siguen apareciendo cepas nuevas”.

Larraga ya reconoció abiertamente, en su día, que no iba a ser fácil para ninguno culminar los ensayos clínicos, llevar a cabo una fase 3. Ahora, todavía lo ve más complicado. Aunque esos ensayos se hicieran fuera, “en países de África o América del Sur” en los que hay menos población vacunada, “una fase 3 no muy grande cuesta 24 millones de euros”, explica. “Encontrar una empresa que quiera invertir eso, en estos momentos, es complicado”.

El científico no quiere ser pesimista, pero sí realista. “Yo voy a intentarlo por todos los medios, pero hay que ser realista. Los tres hemos hecho nuestro trabajo. Hemos hecho vacunas que son mejores que otras que están ya funcionando. Tenemos tres vacunas buenas, pero el problema es que puedan llegar al mercado”. Y si no llega, por muy buena que sea, no vale. “Desgraciadamente, es así”.

Ante la pregunta de qué les ha faltado para no llegar, Larraga es rotundo: “Dinero y decisión política. Si nos hubieran respaldado más, probablemente habríamos llegado a tiempo”. Y cuando habla de apoyo, habla, sobre todo, de financiación. “Un ejemplo: para la vacuna de Astrazeneca, la Universidad de Oxford recibió 200 millones. En mi grupo, recibimos 660.000 euros para la nuestra”, lamenta.

“Con más dinero, llegas a tiempo de entrar en el mercado”, asegura Larraga. Y su problema, dice, el de las tres vacunas del CSIC, “ha sido un problema de tiempos”. Porque, tres años después, “ya no interesa tanto sacar vacunas”. En su opinión, “la covid se está convirtiendo a una infección respiratoria estacional, el mercado vacunal se ha reducido mucho y los beneficios de Pfizer o Moderna ya no se van a repetir”.

Larraga es muy franco al hablar. Reconoce abiertamente que ahora, “la única posibilidad es el mercado interior, y que ahí hay capacidad para una sola vacuna, no varias, como dosis de refuerzo. Tres no hacen falta. No hay cabida”. Habla el científico desde la veteranía de alguien que sigue al pie del cañón por pura vocación. Como Enjuanes. Como Mariano Esteban. Investigadores punteros en su campo, pero septuagenarios, que siguen yendo al laboratorio a pesar de estar formalmente jubilados”.

“Yo ya lo voy a dejar. Me comprometí con esta vacuna y lo voy a cumplir, he hecho todo lo que he podido. Pero en el momento que termine esto, lo dejo. No voy a esperar a la siguiente pandemia”, confiesa. “Voy a cumplir 75. Quiero quiero dedicar más tiempo a mi familia”. 

Cuando Larraga habla de que hay capacidad para una sola vacuna de refuerzo española, se refiere a la de Hipra. ¿Qué ha pasado con esta vacuna? La EMA lleva ya diez meses evaluándola. Su aprobación se esperaba para 2022, pero estamos en 2023 y sigue sobre la mesa de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). En enero, no entró en el orden del día del primer encuentro del año del CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano). Pero sí parece que ahora es cuestión de días.

Según confirman a NIUS fuentes de la AEMPS, lo previsible es que la EMA le dé luz verde a finales de febrero, en la reunión que el CHMP tiene prevista para el día 20 de ese mes. Llegará, entonces, la primera vacuna española de la covid. Y será de un laboratorio privado, no del CSIC. Larraga tiene claro por qué. "El Gobierno tomó una decisión: apostó por la de Hipra".