Una nueva técnica logra cultivar huesos en laboratorio a partir de células madre del paciente

Doscientos seis huesos integran nuestra estructura ósea, sin contar aquellos que son extremadamente pequeños, denominados supernumerarios, que se forman en algunas articulaciones para conseguir un mejor acoplamiento, ni tampoco los que se desarrollan en ciertos tendones o en la cápsula fibrosa, conocidos como sesamoideos, y que abrazan algunas articulaciones. Se trata de un armazón que protege algunos de nuestros órganos internos, soporta cargas, posee una función dinámica, regula la calcemia, tiene una función hematopoyética y regula la respuesta inmune.

Desde hace años, los huesos son motivo de estudio por parte de los laboratorios que trabajan para lograr reproducir su estructura y funcionalidad ante la aparición de enfermedades. En esta línea de trabajo son reconocidas las investigaciones realizadas con “organoides”, células madre en conjuntos tridimensionales organizados, que imitan la estructura y la función de órganos tan diversos y complejos como los intestinos, los riñones o el cerebro. Estos mini-órganos presentan características mucho más parecidas a las condiciones in vivo que los cultivos celulares tradicionales en dos dimensiones. Todo un desafío, si se tiene en cuenta que la formación ósea, denominada osteogénesis, “resulta un proceso complejo en el que la diferenciación celular y la generación de una matriz orgánica mineralizada se sincronizan para producir una arquitectura jerárquica híbrida”, según explica el artículo “An Organoid for Woven Bone”, publicado en la revista Advanced Functional Materials.

El equipo de investigación, liderado por Anat Akiva, bióloga celular en el Centro Médico de la Universidad Radboud de Nimega (Países Bajos), que está detrás de este artículo, presenta el primer organoide que incluye una “visión unificada” durante las primeras etapas de la formación del hueso. La investigación concluye que “si se aplica una fuerza mecánica que simule las tensiones que modelan los huesos en el cuerpo humano, es posible hacer que las células precursoras de la médula ósea se transformen en osteoblastos (productores de hueso) y en osteocitos (reguladores del crecimiento), que juntos fabrican todas las proteínas que necesitan para funcionar”. De esta manera se abren nuevas posibilidades para el estudio de enfermedades genéticas relacionadas con los huesos y el desarrollo de la medicina personalizada. Los trabajos llevados a cabo han generado una matriz extracelular similar al tejido óseo humano que, tras cuatro semanas de cultivo, da lugar a un cilindro de tejido fibroso o hueso inmaduro que se configura por una forma más madura en el cuerpo.

Luis Rojo del Olmo, investigador en el Grupo de Biomateriales del ICTP-CSIC y la red CIBER-BBN del Instituto de Salud Carlos III, sostiene que “a diferencia de los cultivos celulares tradicionales en placas 2D, estos organoides se desarrollan en estructuras globulares de células generalmente multipotentes, soportadas por una matriz y que se mantienen en condiciones fisiológicas simuladas junto a los medios de crecimiento y diferenciación oportunos”.

El hueso, que además de ser tejido es órgano, tiene una característica que lo hace único y que los estudios coinciden en resaltar y es el hecho de que su estructura es difícil de recrear o imitar porque se remodela durante toda nuestra edad adulta para reparar su desgaste relacionado con el movimiento y el peso. Todo nuestro esqueleto se remodela cada siete años. Esta circunstancia es lo que le hace tan especial para poder ser replicado. Elisabeth Engel, investigadora Principal del grupo de Biomateriales para Terapias Regenerativas del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) explica que su composición se basa en múltiples estructuras: “la ósea, la vascular y la nerviosa. La ósea se compone de distintos tipos celulares que realizan diferentes funciones. Tenemos células que reabsorben el hueso cuando está desgastado, como los osteoclastos. Las células formadoras de hueso son los osteoblastos, que depositan la nueva matriz extracelular y que luego mineralizan (con depósitos de fosfatos de calcio) para darle al hueso la resistencia que tiene. Esta matriz es difícil de conseguir en cultivo. Los osteoblastos se diferencian a osteocitos, que serán los encargados de transmitir las señales mecánicas al hueso que indicarán cuándo debe remodelarse”.

Dada la dificultad de “recrear” el hueso, el estudio de Anat Akiva resulta novedoso en el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades relacionadas con la formación de hueso como la osteoporosis o la enfermedad de los huesos de cristal porque, según el investigador del Grupo de Biomateriales del ICTP-CSIC, “aplica conocimientos bien consolidados como la osteogénesis promovida por estímulos mecánicos o la regeneración guiada por matrices biomiméticas y medios osteogénicos, pero aplicado en un modelo tridimensional novedoso capaz de recrear la microestructura incipiente y funcionalidad del tejido esquelético fibroso”. Sin duda, esta investigación abre nuevas posibilidades para el ensayo de terapias experimentales como la reprogramación genética o la implantación de células madre. “Investigaciones en las que trabajan grupos como el nuestro, para la detección temprana y el tratamiento de enfermedades tan importantes y con tan alto impacto sanitario, social y económico, como la osteoporosis o la osteogénesis imperfecta”, declara este experto.

La investigadora Principal del grupo de Biomateriales para Terapias Regenerativas del IBEC también considera que este trabajo resulta singular “al tratarse de la primera vez que se recrea este hueso embrionario en un modelo in vitro. Con este estudio han podido hacer que las células precursoras de la médula ósea se diferencien en osteoblastos (los formadores de hueso) y éstos en osteocitos (los encargados de controlar el crecimiento y el remodelado). Aunque no reproducen por completo la complejidad del hueso antes mencionada, sí consiguen un modelo de hueso inmaduro, donde la matriz extracelular (principalmente fibras de colágeno) se encuentra desorganizada. Demuestran que la diferenciación de las células se consigue aplicando estimulación mecánica y que la matriz extracelular se mineraliza de una forma biológicamente dirigida, cosa que con sólo los organoides no es posible”.

El trabajo llevado a cabo por el equipo del Centro Médico de la Universidad Radboud, por lo tanto, abre una puerta hacia la medicina personalizada en relación con enfermedades relacionadas con nuestra estructura ósea. Aunque todavía hay que avanzar más en el conocimiento, Luis Rojo del Olmo mantiene que “el futuro de la medicina pasa por identificar marcadores específicos para la detección temprana de enfermedades en personas que aún no han desarrollado síntomas avanzados y su tratamiento personalizado y dirigido, teniendo en cuenta las particularidades fisiológicas y genéticas, así como la respuesta inmune propia de cada paciente. Esta técnica de cultivo podría permitir el aislamiento de células del propio paciente para desarrollar organoides en el laboratorio y evaluar la respuesta especifica del individuo frente a una terapia, o bien el crecimiento de tejidos y órganos funcionales de los que pueda carecer esta persona”. Una opinión que coincide con la de Elisabeth Engel para quien lo interesante de estos modelos in vitro es que pueden modelizar las enfermedades para cada paciente, “es lo que llamamos medicina de precisión. Se cogen las células del propio paciente y se pueden identificar dianas específicas. En las enfermedades genéticas es más claro, como la osteogénesis imperfecta, conocida como los huesos de cristal, en la que se observan múltiples mutaciones en los genes. Este modelo podría ayudar a identificar mejor las dianas terapéuticas”.