“Todo el genoma es como un mapa. Imagina que tienes un mapa para ir a un sitio, pero está incompleto: le faltan pueblos, ciudades, carreteras… Con ese mapa, te vas a perder con más facilidad que si tienes uno con toda la información. Pues el genoma humano es como un mapa que nos dice dónde están los genes, qué hace cada uno… Si tienes un mapa con agujeros, va a haber muchas cosas que no vas a poder entender bien. Cuanto más completa sea la lectura de ese mapa, de ese genoma, mejor”.

Lo explica Javier Novo, catedrático de Genética de la Universidad de Navarra. Novo participó en la primera lectura del genoma humano, la que se hizo hace 21 años. A comienzos de los años 90, formó parte de uno de los grupos de Cambridge (Reino Unido) que integraba el Proyecto Genoma Humano. “Haciendo mapas de un trocito del cromosoma X”, recuerda. “Había cientos de laboratorios de todo el mundo haciendo lo mismo”.

Explica que, cuando empezó el proyecto, “había trocitos de secuencias, dispersos, de los que no se conocía nada, y empezamos a hacer mapas. En aquella época se iban ensamblando los trocitos de genoma, sin saber qué tenían dentro, y luego se empezaba a leer la secuencia que había dentro de cada trozo. Así es como se fue secuenciando todo. Al final se llegó a una secuencia completa, pero en la que había muchísimos huecos”.

El primer borrador del genoma humano se consiguió en el año 2000, y en 2003 salió la primera secuencia completa. “Sabiendo que no era completa”, advierte. No lo era porque había una zona oscura, que entonces no pudieron llegar a descifrar. Ni ensamblar. Un agujero en el mapa. Hoy ya hay tecnología para hacerlo, y es lo que se ha hecho: descifrar la secuencia completa, ahora sí. ¿Qué supone? ¿Cómo puede influir esto en las enfermedades genéticas?

Hablamos de un “agujero” que correspondería al 8% del genoma humano. Hace dos décadas quedó descifrado el 92%, pero faltaba esa parte. “El genoma tiene unas regiones que son muy difíciles de secuenciar. Hay otros trocitos que, como están muy repetidos por el genoma en distintos sitios, cuando los lees, no sabes realmente a qué región pertenece”, explica el genetista. “La tecnología que usábamos antes no valía para leer esas regiones tan complejas, la de ahora sí”.

Esto lo explica muy bien, también, el bioquímico y profesor de la Universidad Complutense José Manuel Bautista, en este hilo de Twitter.

Si hasta ahora no era fácil leer esas regiones del genoma, tampoco era fácil hallar alteraciones genéticas en ellas, es decir, poder identificar la causa de ciertas enfermedades. Porque para hallarlas, el proceso requiere comparar el genoma de la persona en concreto con el de referencia, que estaba al 92%.

“Lo que se hace es secuenciar todos los genes que tiene el individuo. Y, para saber si está mutado, hay que enfrentarlo a un genoma de referencia. Hasta ahora, un 8% de ese genoma de referencia estaba oscuro, cualquier mutación que caiga en ese 8% no se podía ver. Ahora ya sí”, explica Miguel Ángel Moreno, Jefe de Genética del Hospital Ramón y Cajal de Madrid e investigador del CIBERER.

Moreno subraya la dificultad que tienen los genetistas, en general, para encontrar defectos genéticos. Según sus cálculos, “es tan difícil como encontrar un euro defectuoso en la circunferencia de la Tierra”. Pero es que además, hasta ahora,“había trechos de esa circunferencia que nunca ibas a mirar, porque no sabías lo que había ahí, y esas regiones no las ibas a poder comparar”. Ahora, en cambio, “cuando comparemos lo que secuenciamos en un paciente en concreto con ese genoma de referencia, si ese euro defectuoso que buscamos está en ese 8% ya lo vamos a poder identificar. Antes, no”.

“Vas a poder ver muchas más variantes genéticas, más información, porque hay más regiones del genoma con las que comparar. Y esto puede tener relevancia médica”, destaca Novo. “Hay un porcentaje de enfermedades genéticas, cuyo origen esté en ese 8% del genoma, que se beneficiará de esto”, advierte Moreno. ¿Cuáles?

Es pronto para saberlo, reconoce el genetista del CIBERER. Conocer el genoma completo es importante, en general, para “todas las enfermedades en las que se necesite identificar la causa genética de la patología y pueda haber varios genes implicados, que pueden ser cientos o miles”. Novo lo secunda. “A nivel básico, es muy importante para saber cómo funciona el genoma, pero todo esto, al final, se termina traduciendo en un mejor conocimiento de las enfermedades genéticas”. Pero ¿a cuáles puede afectar más?

“Yo apunto a aquellas que, fundamentalmente, puedan tener alteraciones estructurales”, dice Moreno. Y se refiere, con ello, a “aquellas en las que haya ganancias, pérdidas de material genético (deleciones), variaciones en el número de copias… más que mutaciones puntuales”.

Explica el genetista del CIBERER que, “por el tipo de secuencia repetida que hay ahí, creo que hablamos de alteraciones, más que de mutaciones. Las secuencias repetitivas median errores del tipo de ganancias o pérdidas de material genético: serán deleciones, inserciones… En esas regiones se equivoca el genoma, como uno se equivocaría al colocar las piezas de un puzle”.

Siguiendo con el símil del puzle, Moreno explica así el avance que se ha conseguido ahora. “Es como hacer un puzle y no saber qué pieza va detrás de otra. Ese puzle, antes de formaba con 10.000 piezas. Como el tipo de pieza que faltaba por colocar, en algunas zonas, es tan similar, no era fácil. Ahora, con la nueva secuenciación, puedes conseguir piezas más grandes (200, por ejemplo, en vez de 10.000) y las puedes colocar mejor en el puzle. Ahora ya sabes colocarlas todas”.

Teniendo el puzle completo (o el mapa, en el símil de Novo), se abren algunas preguntas: ¿Podremos detectar nuevos defectos genéticos que hasta ahora no se detectaban? ¿Podríamos descubrir nuevas enfermedades genéticas? La respuesta de los dos es unánime: “Claro”. Pero no sólo.

Ambos genetistas coinciden en que se abre esta posibilidad. “En esa habitación oscura cabe de todo”, advierte Moreno. Novo lo explica así: “Cuenta todos los millones de letras más que se han leído, ahora, en estas regiones… Son muchas. Ahí hay mucha información. En unos casos, serán genes nuevos, en otros será información más detallada sobre lo que hay”.

Moreno explica que, conocer el genoma completo, puede servir “para una patología donde falte por aclarar un porcentaje de casos, porque a lo mejor la mutación que los origina estaba en ese 8%”. O para descubrir “las causas genéticas de una patología ya conocida, que estén ahí y nunca se hayan mirado, puede que esto ayude a explicarlas”. Es decir, “servirá para aclarar enfermedades, raras o no, en las que no estuviera claro su origen”.

Novo explica que usar este nuevo genoma completo como nueva referencia tiene implicaciones importantes. "Podemos leer lo que teníamos leído hasta ahora y compararlo con la nueva referencia del genoma. Y al hacerlo, vas a ver cosas que no había en tu mapa. Ahora ves pueblos donde antes no había, por ejemplo. Vas a ver cosas que antes no podías ver y te vas a orientar mejor”. Y orientarse mejor significa, al final, “entender mejor algunos problemas genéticos que no se entendían bien”.

El genetista de la UNAV añade algo más. "Hay que volver a analizar todo lo que había analizado, en base a esta nueva referencia”. Y esto es importante, por ejemplo, cuando se analiza la predisposición a padecer enfermedades genéticas. “Porque el análisis depende de la calidad del genoma de referencia que utilizas. Y hasta ahora nos hemos estado perdiendo cosas”.

Asegura Novo que “todos esos estudios de asociación genética se van a beneficiar de esto”, ¿De qué estamos hablando? “De cualquier enfermedad en la que haya influencia de factores genéticos: diabetes, alzheimer, parkinson…”. Cuando se realizan análisis para detectar ciertas variantes genéticas que predisponen a padecer esas enfermedades, tener el genoma completo como referencia ayudará a “poder detectaras mejor”.