Trabajando con ratones modelo, cerebros humanos post mortem y personas con esquizofrenia, los investigadores del Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro en Japón descubrieron que un subtipo de esquizofrenia está relacionado con niveles anormalmente altos de sulfuro de hidrógeno en el cerebro.

Los experimentos mostraron que esta anormalidad probablemente sea el resultado de una reacción de modificación del ADN durante el desarrollo que dura toda la vida. Además de proporcionar una nueva dirección para la investigación en terapias farmacológicas, los niveles más altos de lo normal de la enzima productora de sulfuro de hidrógeno pueden actuar como biomarcadores para este tipo de esquizofrenia.

Diagnosticar trastornos del pensamiento es más fácil cuando se puede encontrar un marcador confiable y objetivo. En el caso de la esquizofrenia, sabemos desde hace más de 30 años que está asociada con una respuesta anormal de sobresalto. Normalmente, no nos asusta tanto una explosión de ruido si una explosión más pequeña, llamada prepulso, llega un poco antes. Este fenómeno se llama inhibición prepulso (PPI) porque el pulso temprano inhibe la respuesta de sobresalto. En personas con esquizofrenia, el PPI se reduce, lo que significa que su respuesta de sobresalto no se amortigua tanto como debería ser después del prepulso.

La prueba PPI es un buen marcador de comportamiento, y aunque no puede ayudarnos directamente a comprender la biología detrás de la esquizofrenia, fue el punto de partida que condujo a los descubrimientos actuales.

Los investigadores de RIKEN CBS comenzaron a buscar diferencias en la expresión de proteínas entre cepas de ratones que exhiben un PPI extremadamente bajo o extremadamente alto. Finalmente, encontraron que la enzima Mpst se expresaba mucho más en los cerebros de la cepa de ratón con bajo PPI que en la cepa con alto PPI. Sabiendo que esta enzima ayuda a producir sulfuro de hidrógeno, el equipo midió los niveles de sulfuro de hidrógeno y descubrió que eran más altos en los ratones con bajo PPI.

"Nadie ha pensado en un vínculo causal entre el sulfuro de hidrógeno y la esquizofrenia", dice el líder del equipo Takeo Toshikawa. "Una vez que descubrimos esto, tuvimos que averiguar cómo sucede y si estos hallazgos en ratones serían válidos para las personas con esquizofrenia".

Primero, para asegurarse de que Mpst fuera el culpable, los investigadores crearon una versión de eliminación de Mpst de los ratones con bajo PPI y mostraron que su PPI era más alto que el de los ratones normales con bajo PPI. Por lo tanto, reducir la cantidad de Mpst ayudó a los ratones a volverse más normales. Luego, descubrieron que la expresión del gen MPST era, de hecho, mayor en los cerebros post mortem de personas con esquizofrenia que en los de personas no afectadas. Los niveles de proteína MPST en estos cerebros también se correlacionaron bien con la gravedad de los síntomas premortem.

Ahora el equipo tenía suficiente información para mirar la expresión de MPST como un biomarcador para la esquizofrenia. Examinaron los folículos pilosos de más de 150 personas con esquizofrenia y descubrieron que la expresión del ARNm de MPST era mucho mayor que la de las personas sin esquizofrenia. Aunque los resultados no fueron perfectos, lo que indica que el estrés por sulfuro no explica todos los casos de esquizofrenia, los niveles de MPST en el cabello podrían ser un buen biomarcador para la esquizofrenia antes de que aparezcan otros síntomas.

Si una persona desarrolla esquizofrenia está relacionada tanto con su genética como con el medio ambiente. Las pruebas en ratones y cerebros post mortem indicaron que los niveles altos de MPST se asociaron con cambios en el ADN que conducen a una expresión génica alterada permanentemente. Entonces, el siguiente paso fue que el equipo buscara factores ambientales que pudieran resultar en un aumento permanente de la producción de MPST.

Debido a que el sulfuro de hidrógeno en realidad puede proteger contra el estrés inflamatorio, el grupo planteó la hipótesis de que el estrés inflamatorio durante el desarrollo temprano podría ser la causa principal. "Descubrimos que los marcadores antioxidantes, incluida la producción de sulfuro de hidrógeno, que compensan el estrés oxidativo y la neuroinflamación durante el desarrollo del cerebro estaban correlacionados con los niveles de MPST en el cerebro de las personas con esquizofrenia", señala Yoshikawa.

Él propone que una vez que se ceba la producción excesiva de sulfuro de hidrógeno, persiste durante toda la vida debido a cambios epigenéticos permanentes en el ADN, lo que lleva a la esquizofrenia inducida por el "estrés por sulfuro".

Los tratamientos actuales para la esquizofrenia se centran en el sistema de dopamina y serotonina en el cerebro. Debido a que estos medicamentos no son muy efectivos y tienen efectos secundarios, Yoshikawa afirma que las compañías farmacéuticas han abandonado el desarrollo de nuevos medicamentos. "Se necesita un nuevo paradigma para el desarrollo de nuevos fármacos", explica. "Actualmente, alrededor del 30 por ciento de los pacientes con esquizofrenia son resistentes a la terapia antagonista del receptor de dopamina D2. Nuestros resultados proporcionan un nuevo principio o paradigma para diseñar medicamentos, y actualmente estamos probando si inhibir la síntesis de sulfuro de hidrógeno puede aliviar los síntomas en modelos de ratones de esquizofrenia".