Desde el punto de vista de una pandemia de índole global, el mayor reto al que se enfrenta una vacuna es la accesibilidad. Para que una vacuna contra una pandemia sea eficaz tenemos que hacerla llegar a todas partes. Aunque solo sea de forma egoísta, no podemos permitirnos lugares donde el virus campe a sus anchas, evolucione y nos vuelva a atacar de nuevo. Esto implica superar cuatro limitaciones: producir cantidades suficientes, que se puedan almacenar fácilmente, que el abastecimiento no se interrumpa y que el coste sea asumible a cualquier país del mundo.

Desde el punto de vista del diseño técnico de las vacunas tenemos ciertos interrogantes:

¿Cuánto ha de mutar un virus para que la vacuna deje de ser efectiva?

Tenemos información contradictoria de la capacidad neutralizadora sobre las variantes sudafricana, brasileña e india de los anticuerpos generados en pacientes vacunados o recuperados de la infección. Hacen falta más estudios y con mayores cohortes para sacar conclusiones más reales y menos ambiguas.

¿Cómo será la actualización de las vacunas? ¿Cuánto esfuerzo cuesta rediseñar una vacuna?

Para las vacunas de ARN y los vectores virales es relativamente sencillo, porque solo tienen que sintetizar un nuevo fragmento de ADN (adenovirus), o ARN (Pfizer y Moderna) modificado según convenga y luego insertarlo en la nueva vacuna.

Además, será necesario realizar pruebas en animales y en humanos para demostrar que la nueva versión puede generar respuestas inmunes y que sigue siendo segura.

Otra alternativa más sofisticada sería desarrollar vacunas con una combinación de ARN de espícula que cubran las distinta secuencias que surjan y sean de interés por sus propiedades de escape inmunitario.

¿Es posible generar vacunas de amplio espectro que cubran a todos los coronavirus?

Los coronavirus han amenazado a la humanidad en los últimos 30 años de forma brutal. Recordemos a los primos hermanos de este SARS-CoV-2, SARS y MERS, que afortunadamente se quedaron en epidemias pero tuvieron letalidades muy superiores a la covid-19.

Las estudios de paleopatología y epidemiología apuntan a que la llamada gripe rusa de finales del siglo XIX tal vez fue la primera pandemia de coronavirus de la historia.

Hoy en día existe un gran consenso sobre que las amenazas de futuro ya no serán solo nuevas variantes y zoonosis del virus de la gripe sino que tendremos que pensar en nuevos coronavirus también.

¿Podemos reducir el intervalo entre dosis o conseguir una vacuna de una sola dosis?

Este aspecto es importante, pues sabemos que los anticuerpos que se generan contra el virus obligan a este a mutar para escapar de la presión del sistema inmunitario. Tras la primera dosis tenemos los anticuerpos de respuesta primaria, que son menos eficaces y menos abundantes que los que se generan tras la segunda dosis, los de la respuesta secundaria.

Cuanto mayor es la duración de la respuesta primaria (tiempo entre vacunaciones) más posibilidades tiene el virus de generar variantes de escape.

Por ello las vacunas con adenovirus se diseñaron para generar inmunidad primaria y secundaria con una sola dosis. Pero tenían un subgrupo en el que administraron dos dosis, y encontraron que tenían respuestas inmunitarias mucho mejores. Ello les llevó a consultar a los reguladores y acordaron que pasarían a una estrategia de dos dosis.

De hecho, la vacuna con vector adenoviral de Johnson & Johnson (Janssen) es de una sola dosis pero con menor eficacia global que las otras y está estudiando la incorporación de una segunda dosis.

¿Podemos combinar vacunas diferentes?

Tenemos que reducir la inmunogenicidad de las vacunas. Y en este sentido, la combinación de diferentes vacunas es otro enfoque posible que podría mejorar la flexibilidad y el rendimiento general de la vacuna.

El mayor problema al que se enfrenta la combinación es que han sido diseñadas y producidas por empresas diferentes y es a veces imposible aunar intereses y procedimientos para poder llevar a cabo ensayos.

En las formulaciones actuales, las 3 vacunas de adenovirus implican diferentes combinaciones de variantes de adenovirus: la vacuna Sputnik V usa Ad26 para la primera dosis y luego Ad5 para la segunda dosis. La vacuna AstraZeneca usa ChAdeno y luego de nuevo el mismo ChAdeno. La vacuna Johnson & Johnson usa Ad26 (luego usaría Ad26 en la versión de 2 dosis).

La mayor eficacia reportada para la vacuna rusa Sputnik V, que usa dos adenovirus humanos distintos, sugiere la posibilidad de que la inmunidad contra el vector comprometa la eficacia de una segunda dosis de adenovirus idéntico. Para superar cualquier problema relacionado con la inmunidad antivector, el uso de una vacuna de ARNm o de proteína para potenciar la primera dosis de los vectores de adenovirus de Johnson & Johnson o AstraZeneca podría ser más eficaz que administrar una segunda dosis del mismo adenovirus.

De hecho, en varios países, por los problemas tromboembólicos, se va a proceder de esta forma, una primera dosis de adenovirus y una segunda de ARNm, aún en ausencia de ensayos clínicos que lo avalen.

En el caso de tener que reinmunizar cada año o con cierta frecuencia, ¿cómo responderán las personas ya vacunadas?

Por un lado tenemos el problema ya tratado del vector: no podremos volver a usar el mismo para no perder eficacia. Pero hay otro problema no menos importante y más difícil de solucionar y es cuánto cambia la espícula del virus de una variante a otra.

La proteína tiene casi 1 300 aminoácidos, de los cuales solo uno o muy pocos varían de una variante a otra. Con las primeras inmunizaciones se generan anticuerpos contra la proteína completa. Si vacunamos con una proteína casi idéntica se reforzará la producción de los anticuerpos de memoria ya existentes y esto puede dificultar estadísticamente que los nuevos aminoácidos de las variantes sean inmunogénicos y por lo tanto no se logre generar una potente inmunidad contra las nuevas variantes.

¿Es posible restringir el uso de vacunas menos efectivas a los jóvenes, más asintomáticos y con menor carga y más fáciles de neutralizar?

No parece una idea descabellada, pues sufren con menos virulencia la enfermedad.

Por último, tenemos que educar a la población a que acepte ponerse la que se les haya asignado. Estamos viviendo un exceso de información en tiempo real, que en ciertas ocasiones puede ser mala información.

Me estoy refiriendo al caso de AstraZeneca, donde claramente los beneficios son superiores a los riesgos. Hay miedo y desconfianza en la población y este sentimiento lleva al rechazo de algunas vacunas, lo que no es bueno para el control de la enfermedad.

En el año 1963 se inició la vacunación contra el sarampión, posiblemente la enfermedad más contagiosa del mundo (R0≃15). Como el sarampión no tiene reservorios fuera de los humanos, una buena campaña global parecía hacer un objetivo factible su erradicación mundial. La campaña redujo la incidencia del sarampión pero no lo erradicó.

Desigualdades en su administración condujeron a que el sarampión se convirtiera de manera desproporcionada en una enfermedad de los niños negros e hispanos.

Este problema quedó resuelto, pero los movimiento antivacunas consiguieron que muchos bebés volvieran a no vacunarse y por ello se están observando rebrotes en Estados Unidos.

Esta historia de la vacuna contra el sarampión nos recuerda que tenemos la obligación de brindar acceso equitativo e información clara a todo el mundo. Que la duda y la desconfianza pueden socavar la eficacia de las vacunas seguras y eficaces y las valiosas iniciativas de salud pública.

La planificación para la implementación de la vacunación contra el SARS-CoV-2 requiere no solo elaborar detalles de distribución, prioridad y cadenas de frío, sino también estrategias para llegar a las personas que son desconfiadas, indecisas, dudosas o francamente opuestas.